中外藥企爭相入局 AD治療領域有望誕生新“藥王”？

在9月14日“世界特應性皮炎日”前夕，特應性皮炎治療領域接連傳來好消息。先是賽諾菲“達必妥”（度普利尤單抗）在華獲批新適應證，隨后不久，輝瑞JAK1抑制劑Cibinqo（abrocitinib）在英國上市。如此也不難發現，特應性皮炎用藥市場競爭日益激烈。

眼下，以特應性皮炎為首發癥狀的2型炎癥性疾病已成為國人健康面臨的新挑戰。特別是正值開學季，部分青少年群體面臨瘙癢、皮損等皮膚健康問題。

上海交通大學醫學院附屬新華醫院皮膚科副主任郭一峰在接受21世紀經濟報道記者采訪時表示，特應性皮炎是一種慢性復發性和炎癥性皮膚病，它最突出的臨床表現是瘙癢和反復發作的濕疹樣損害。世界衛生組織曾經做過一個疾病負擔的研究，結果顯示，特應性皮炎在所有的慢性疾病負擔中位列第十五，在所有皮膚疾病負擔中位列第一。

“門診中青少年占比約為40%，而其實特應性皮炎患病率在嬰兒期是最高的，隨著年齡的增加才慢慢下降。在青少年這個群體當中，這類患者占到所有來就診的患者比例大概為15%-20%。這就要求臨床醫生和患者從小開始進行規范化治療，這也需要針對特應性皮炎有效、安全的藥物能夠越來越多。”郭一峰說道。

實際上，某證券公司醫藥行業首席分析師在接受21世紀經濟報道記者采訪時也表示，隨著特應性皮炎診斷率與治療率的上升，相關藥物的使用率會不斷加大，高效、安全的治療藥物市場份額更會顯著提高，有望進一步助推提升特應性皮炎的規范化治療及臨床合理用藥標準。

青少年成AD高發病群體

特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一種難治性的系統性免疫疾病，近年來患病率不斷提升，且尤其“青睞”青少年。青少年特應性皮炎在全球范圍內具有較高的患病率，據估計，全世界青少年特應性皮炎的患病率為0.2%-24.6%。

另外，根據相關數據顯示，特應性皮炎大約占醫院皮膚科門診病人量的10%，而在全球范圍內，兒童中的AD患病率約為15%-20%，成人AD患病率為1%-3%，以此來估算中國發病率：兒童為17%，成人為2%，盡管潛在患者人數約6660萬人，然而正確的診斷率和規范的治療率仍是主要的市場阻力，以90%治療率推測，國內AD市場約599萬人。

郭一峰對21世紀經濟報道記者表示：“相比于成人，青少年群體尤其對皮膚疾病更加在意，更難以忍受由于長期患病帶來的瘙癢、疼痛等對身體造成的巨大痛苦，導致他們的生活質量與同齡人相比，往往不盡如人意。”

據中國健康促進與教育學會發布的《中國特應性皮炎患者生存狀況調研報告》顯示，46%的青少年特應性皮炎患者因急性發作影響學習，更有50%以上的青少年特應性皮炎患者自信度降低、害怕社交甚至產生抑郁癥狀。需要重視的是，患者常合并過敏性鼻炎、哮喘等其他2型炎癥性疾病，且中重度特應性皮炎患者患合并特應性共病的風險更高，疾病的負擔也更重。

從青少年患者的發病特征來看，最明顯的癥狀表現是皮膚干燥，出現慢性濕疹樣皮損和明顯瘙癢。與兒童期患者相比，青少年患者的發病部位更為擴散，皮損主要發生在肘窩、腘窩、頸前等部位，也會發生在軀干、四肢、面部和手部等暴露部位。

“前來皮膚科門診就診的患者中，青少年不在少數，特應性皮炎給他們帶來的諸多困擾中很重要的一點就是對外在形象的影響，正處于青春期的孩子也比較關注身邊人對自己的看法，因而容易造成心理負擔。”郭一峰指出。

中外藥企爭相入局

除了關注衣食住行外，在特應性皮炎這一疾病負擔日益沉重的背景下，對于該疾病治療成為行業聚焦的熱點話題，如此也帶動了特應性皮炎疾病治療的市場發展。

近日，國家藥品監督管理局（NMPA）官網顯示，賽諾菲“達必妥”第2項適應證上市申請獲批，用于治療外用處方藥控制不佳或不建議使用外用處方藥的12歲及以上青少年和成人中重度特應性皮炎。此前，該適應證的上市申請被納入優先審評。

截至目前，“達必妥”在國內申報用于中重度特應性皮炎的適用人群已覆蓋至6歲及以上兒童及成人患者。

在國內，“達必妥”2020年6月首次獲批上市，用于治療外用處方藥控制不佳或不建議使用外用處方藥的成人中重度特應性皮炎；2020年10月，“達必妥”用于治療12歲及以上患者中重度特應性皮炎的上市申請被CDE納入優先審評；2021年6月，“達必妥”用于治療≥6歲至<12歲兒童和成人中重度特應性皮炎的上市申請被CDE納入優先審評。

該藥的上市也給賽諾菲貢獻了一份較好的成績單。根據賽諾菲公布的2021年第二季度財報顯示，報告期內，賽諾菲特應性皮炎治療藥度普利尤單抗全球銷售額增長56.6%，達12.4億歐元（14.7億美元）。此外，截至目前，據Frost & Sullivan預測，隨著適應癥的不斷擴展及IL-4Rα靶向藥物滲透率增加，預計到2030年，IL-4Rα的全球市場可達287億美元。

據悉，也是看中這一市場潛力，包括康乃德、康亞諾、阿斯利康、康方生物、圣信生物、麥濟生物在內的國內藥企均在布局IL-4Rα藥物市場，并且均處于臨床及以上階段。例如，康諾亞的CM310是首個國產且獲批臨床的IL-4Rα抗體，其治療特應性皮炎的適應證已在國內進入臨床II期，預計2023年將向NMPA遞交NDA申請；治療慢性鼻竇炎的適應證預計于2022年啟動III期臨床。

除了以“達必妥”為代表的靶向生物制劑外，針對特應性皮炎的治療手段還有免疫抑制劑和激素藥物。近日，輝瑞宣布，英國藥品和健康產品管理局（MHRA）已批準口服JAK1抑制劑Cibinqo（abrocitinib）在英國上市，用于治療適合接受全身性治療的成人和12歲以上青少年中重度特應性皮炎患者。另外，在JAK抑制劑市場，還有艾伯維、禮來、安進、恒瑞醫藥等企業已經緊鑼密鼓地加緊布局。

“在市場的廣泛需求下，藥企研發興趣也是愈發濃厚，隨著不斷有創新藥獲批，在特應性皮炎治療領域也有望出現像艾伯維修美樂（編者注：修美樂有“全球藥王”之稱，2012年至2019年連續8年榮登全球藥品銷售榜榜首，年銷售額最高近200億美元）這樣的暢銷藥物。”上述首席分析師指出，隨著各家藥企臨床適應證的不斷增加以及市場的不斷擴張，特應性皮炎市場規模將進一步擴大，特別是在度普利尤單抗這類靶向生物制劑的加持下，特應性皮炎治療藥物市場將成為一大紅海。

JAK抑制劑遭FDA安全警告

不過，隨著藥物研發進展不斷加速，對于患者而言，如何規范用藥也成為一大難題。這也成為當下臨床及患者最為關注的話題之一。

《中國特應性皮炎患者生存狀況調研報告》也顯示，對于中重度特應性皮炎患者，超過50%的醫生都是用過糖皮質激素和免疫抑制劑等系統性治療。而75.7%的醫生對現有治療方案表示不滿意，究其原因主要體現在現有方案的治療效果差及不良反應多。

這也可以解釋為何近日美國食品藥品監督管理局（FDA）要求輝瑞Xeljanz、艾伯維Rinvoq以及禮來Olumiant在內的JAK抑制劑明確標識，患者在接受治療后具有心臟安全和致癌風險。

據公開資料顯示，上述這些藥物此前已經具有導致血栓和淋巴瘤的黑框警告。受到新增安全警告的影響，FDA已推遲這些藥物在適應證治療中的順序位置，并對于這些藥物所有獲批的適應證中的使用，限制在已失敗或不適合使用TNF阻滯劑治療的患者。這一消息也促使分析師大幅降低了艾伯維明星免疫學藥物Rinvoq的長期銷售預期。

對此，郭一峰在接受21世紀經濟報道記者采訪時介紹，目前主要的治療手段包括：首先是基礎治療，針對所有特應性皮炎患者，主要以皮膚護理為主；其次是外用治療，根據不同皮疹的類型、部位、嚴重程度，選擇不同劑型或者強度的外用藥物；再者，如果外用藥物不能完全控制癥狀，會考慮使用系統治療如光療，建議每周三次；此外，如果光療無效，往往會考量免疫抑制劑的治療。

“免疫抑制劑最主要的優勢在于起效比較快，但是它最大的問題也是它的安全性問題。相對來說，對于肝腎功能、骨髓、血象等影響比較顯著，一旦使用了免疫抑制劑，還需要非常密切地監測是否會出現不良反應。”郭一峰說道，對于一些特別頑固的嚴重的特應性皮炎，也可以考慮短期系統使用糖皮質激素進行治療。但在臨床當中基本上不會采用這樣的方式，這也是由于頻繁使用激素會導致生長發育的異常。

“以JAK為代表的免疫抑制劑所針對的細胞不單單可以在特應性皮炎這一疾病中發揮作用，也可能也會影響到紅細胞、白細胞、B淋巴細胞等多個細胞。所以，免疫抑制劑的作用非常廣泛，與此同時，免疫抑制劑使用之后也會產生各個系統的不良反應。而靶向生物制劑，主要是針對一些特定的細胞因子發揮作用。例如，度普利尤單抗主要針對白介4、白介13這兩個2型炎癥，但安全性上較免疫抑制劑要好。”郭一峰副主任補充道。

在特應性皮炎藥物治療市場，無論是免疫抑制劑還是激素皆存在較大的安全隱患，這也給靶向生物制劑乃至未來更多新藥以競爭機會。