乙肝用藥“蝶變”：核苷類成主流、中外藥企齊頭并進

7月28日是世界肝炎日，肝炎是肝臟的炎癥，最常見的原因是病毒感染。而甲、乙、丙、丁和戊型肝炎病毒最為引人關注，由于其所造成的疾病負擔巨大，同時有可能引發群體疫情。

這其中乙肝病毒的傳染性非常強，主要為母嬰傳播、性傳播、血液傳播等。近年來，隨著新生兒乙肝疫苗接種率的提高，我國兒童乙肝患病率明顯下降。但患者感染乙肝病毒后，短期內對身體健康并不會造成很大的損害，而發病時，往往已發展成慢性乙肝，治療困難，且預后較差。中山大學孫逸仙紀念醫院感染科閔筱輝副教授向21世紀經濟報道記者表示：“在臨床治療中，長效干擾素可能成為治愈乙肝患者的希望。”

目前，我國乙肝用藥市場需求量巨大，且未來仍將保持高增長態勢。根據Global Data數據，2020年，我國乙肝用藥市場規模將達到200億元，遠期將達300億。其中醫院市場是肝病藥物銷售的主要渠道，市場份額占比約為80%。

乙肝用藥“蝶變”

目前，慢性乙肝患者要想實現臨床治愈，需要長期服藥。

所謂的治愈，在臨床醫藥學指的是乙肝治療終點。根據新版《慢性乙肝防治指南》，乙肝治療終點可以分三種方向，包括基本終點、理想終點、滿意終點。

其中，理想終點是指，HBeAg陽性或者陰性的患者，停藥后獲得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg的血清學轉換。滿意終點是指，HBeAg陽性患者，停藥后獲得持續的病毒學應答，ALT復常，并伴有HBeAg血清學轉換；HBeAg陰性患者，停藥后獲得持續的病毒學應答和ALT復常。基本終點是指，如無法獲得停藥后持續應答，抗病毒治療期間長期維持病毒學應答（HBV DNA低于檢測下限）。

根據《慢性乙型肝炎防治指南》，乙肝治療藥物主要分為兩類，干擾素（IFN），包括普通IFN-α和長效IFN-α；核苷（酸）類的藥物，主要是拉米夫定、恩替卡韋等核酸類似物和阿德福韋酯、替諾福韋酯等核苷酸類似物。

1992年，美國FDA批準第一款干擾素甘樂能（IFN-α-2b）用于治療慢性乙肝上市。2001長效IFN-α（佩樂能）獲得批準上市。2005聚乙二醇IFN-α2a上市成為唯一一款同時獲得美國、中國和歐盟批準的治療慢性乙型肝炎的聚乙二醇干擾素。

在核苷（酸）類抗乙肝藥物中，拉米夫定（賀普丁，葛蘭素史克）于1998年獲得FDA批準上市，成為世界首款治療乙肝的核苷酸類似物。此后2008年吉利德的阿德福韋酯作為首款抗乙肝核苷酸類藥物批準上市，百時施貴寶的恩替卡韋相繼上市，目前已有多款藥物在售。

用于慢性乙肝治療的干擾素副作用較大，目前臨床上更多使用的是核苷（酸）類藥物。而2017版《EASL乙型肝炎診療指南》對使用核苷酸類藥物的推薦意見更清晰，對聚乙二醇干擾素療程及提前停藥標準推薦意見更明確，這也導致干擾素類藥物在乙肝治療市場逐年下滑，所以盡管干擾素類藥物如派羅欣和佩樂能還能占據一定的市場份額，但銷售額也在逐漸地減少。

核苷酸類藥物中，早期推出的拉米夫定和阿德福韋酯因其安全性和耐受性方面的限制已經逐漸退出治療一線，市場份額也逐漸減少。近年來日本、美國、加拿大等多國治療乙肝的相關指南中，均將恩替卡韋和富馬酸替諾福韋酯作為治療乙肝的一線用藥。替諾福韋和恩替卡韋在2014-2017年的銷售額一直在10億美元以上，占據了巨大的市場份額。

同國外市場相似，目前我國核苷（酸）類乙肝用藥約占乙肝用藥市場80％，逐漸成為治療乙肝的主流用藥。核苷酸類藥物市場產品集中度較高，主要是恩替卡韋、阿德福韋酯、拉米夫定和替諾夫韋，雖然替比夫定、拉米夫定、阿德福韋酯目前還占有一定的市場份額，但銷售已呈下降態勢。

藥品市場規模排在首位的是恩替卡韋，2016年銷售額為87.30億元，市場份額為60.01%，遠遠領先于其他品種。其次為阿德福韋酯，2016年銷售額為24.19億元，市場份額為17.55%，雖與恩替卡韋同為抗乙肝病毒一線用藥，但其規模已遠落后于恩替卡韋。盡管目前替諾福韋市場份額不高，但作為治療乙肝的一線藥物前景可觀，特別是吉利德旗下Viread（韋瑞德）專利到期后，已有成都倍特、福建廣生堂藥業、正大天晴等多家仿制藥上市，形成中外企業共同抗爭的局面。

一位不愿具名的相關科室醫生對21世紀經濟報道記者表示，干擾素類需要注射、療程固定、費用較高、順應性低，而核苷類是口服用藥，通常一日一粒即可，順應性相對較高，并且核苷類藥物的抗病毒效果較好，因此已成為乙型肝炎抗病毒治療的主力。

而從醫院和零售兩大終端銷售情況來看，乙型肝炎抗病毒用藥目前在醫院仍占有較大優勢，但隨著公立醫院改革的深入和推進，零售藥店慢病用藥市場的逐步擴容，零售藥店終端有望在未來迎來新的發展機遇。

乙肝用藥困境

2018年11月，國家組織藥品集中采購和使用試點工作正式啟動，以全國4個直轄市和7個副省級城市的公立醫療機構作為集中采購主體，集合需求和力量，提高談判議價能力，以實現藥價的大幅“跳水”。

政策一出，制藥行業大受沖擊。在集采試點中，恩替卡韋降價90%，規格為0.5mg的藥品，中標企業正大天晴每片價格從10.55元降到僅有0.62元，作為防治乙肝主流用藥，價格呈現斷崖式下降。

另一方面，當前的抗病毒藥物，包括核苷（酸）類似物和干擾素都只能控制乙肝病毒生成，卻無法清除存在肝細胞細胞核中的乙肝病毒。目前可實現的重要目標是功能性治愈，即指俗稱的“轉陰”。全球的科研工作者均在努力開發新一代抗乙肝病毒藥物的靶點和通路。目前主要有直接作用抗病毒和間接作用抗病毒等方式。

其中乙型肝炎和丙型肝炎，可使數億人罹患慢性病。我國屬乙肝病毒感染高流行區，一般人群的HBsAg陽性率為9.09%，估計有7000萬人已感染，一旦發病，每人每年治療花費近萬元，不是每個病人都能夠負擔的。

此外，也有醫生對21世紀經濟報道記者坦言，臨床上乙肝病人存在長期潛伏的問題，因為癥狀不明顯。同時乙肝治療也存在一定程度的醫保報銷難的問題，導致部分患者篩查結果出來了也不治療。此外，因為社會上對乙肝病人歧視嚴重，入職體檢已經不允許乙肝檢測，這對疾病防治也不利。