AI腫瘤液體活檢破局肺癌早診？

“液體活檢和人工智能的普及，將極大提升肺結節的診斷能力。未來隨著肺癌篩查及早診的規范化路徑的建立，能夠進一步推動中國肺癌防治端口前移，極大優化醫療資源使用，大幅度提升肺癌生存率。”近日，中國肺癌防治聯盟主席、復旦大學中山醫院白春學教授在接受21世紀經濟報道記者采訪時表示。

早在2008年白春學就提出了物聯網醫療概念，將人工智能與CT、CAC（血液中循環染色體異常細胞）等相結合，由其牽頭的中國多中心臨床數據顯示：CAC+CT.AI用于肺結節診斷，其準確率可達到85%~90%。

安信證券指出，傳統腫瘤篩查多存在侵入性強、靈敏度差、依從性低等缺陷。液體活檢作為一種非侵入性的新型檢測技術，通過血液等對腫瘤進行篩查，具有無創、高效、準確、可動態監測等優點。

國投招商董事總經理陸海也表示長期看好腫瘤液體活檢這一賽道，因為能給腫瘤患者和醫生帶來更多的獲益，簡便、易重復、適合所有患者，不用組織活檢即可得出結果。基于市場容量以及巨大未被滿足的需求，近日國投招商也領投了圣美生物B輪融資。

藍海

2000年以前，液體活檢行業處于探索階段，CTC、ctDNA等生物標志物在研究中陸續被發現，第一代CTC檢測技術被發明。2000年以后，液體活檢靈敏度逐漸提高，成熟的CTC檢測系統和ctDNA檢測產品陸續獲得權威機構批準，液體活檢行業初步發展。

2015年液體活檢入選《麻省理工科技評論》年度十大突破技術。

2016年以后，液體活檢臨床應用價值逐漸到認可，多款液體活檢相關產品獲得監管批準，加速了液體活檢行業市場化發展。

近年來，我國也在鼓勵液體活檢這個領域的發展，并出臺了多個相關支持政策，包括支持相關技術發展與應用、加快審批速度等。

中國液體活檢領域發展迅速，并且也有多款液體活檢相關產品獲批上市。2016年4月，液體活檢技術首次寫入《中華醫學會肺癌診療指南》。2016年8月，友芝友公司生產的CTC染色試劑盒獲批上市，用于檢測人體外周血中CTC數量；2018年1月，艾德生物研發的Super-ARMS?EGFR基因突變檢測試劑盒成為國家藥監局批準的首個以伴隨診斷試劑標準評審的ctDNA檢測試劑盒產品。

對于中國液體活檢市場，券商機構等都表示看好。中金企信國際咨詢指出，中國2026年廣義液體活檢全球市場總容量約326億美元，其中癌癥領域286億美元。

頭豹研究院分析認為，目前中國液體活檢市場年復合增長率為19.4%，之所以這個市場逐漸增長，其認為主要是因為液體活檢有獨特的技術優勢、適應癥廣泛、腫瘤診斷與治療需求增長等因素。

如與組織活檢相比，液體活檢可以無創采集樣本、實時監測腫瘤發展情況，且能有效克服腫瘤特異性，作為一種創新型的診斷技術，具有顯著應用優勢；液體活檢臨床試驗的適應癥廣泛，包括肺癌、胃腸癌、前列腺癌、乳腺癌、結直腸癌、白血病等腫瘤及肌肉骨骼系統、結締組織疾病等超過20個癌腫與疾病的檢測。

研究診斷試劑多年的圣美生物總經理石劍峰向21世紀經濟報道記者指出，從臨床應用來看，液體活檢可應用在腫瘤治療的各個階段，包括腫瘤早期輔助診斷、指導臨床用藥、靶向藥物伴隨診斷、實時療效監測等。

如上述提到的艾德生物ctDNA檢測試劑盒產品就與阿斯利康靶向藥物奧希替尼深度綁定，用于專門臨床檢測晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者血液ctDNA中EGFR基因突變狀態,可篩選適合接受一至三代EGFR靶向藥物治療的患者。

而腫瘤診斷與治療需求增長直接帶動了液體活檢市場及其技術應用等發展。2021年初，世界衛生組織發布全球癌癥最新數據顯示，2020年全球新發癌癥病例1929萬例，其中中國新發癌癥457萬人，占全球23.7%，

另據《中國肺癌篩查與早診早治指南（2021，北京）》（下稱《指南》）援引數據顯示，所有惡性腫瘤中，肺癌的發病率和死亡率均位于首位。2000-2011年，中國男性和女性的肺癌發病與死亡總數均呈持續增高趨勢。GLOBOCAN 2020數據顯示，中國肺癌發病數和死亡數分別占全球的37.0%和39.8%，肺癌防治是我國惡性腫瘤防控面臨的重大挑戰。

白春學向21世紀經濟報道記者指出，肺癌患者的生存時間與診斷發現的早晚密切相關，《指南》中援引數據顯示：肺癌5年生存率隨著診斷分期的升高而降低。其中I期患者的5年生存率為55.5%，而Ⅳ期僅為5.3%。

中國每年近80萬新發肺癌患者，75%肺癌患者確診時已為Ⅲ-Ⅳ期，5年生存率不足20%。對于生存率低的問題，白春學解釋稱，主要原因是早期肺癌往往表現為無癥狀的肺結節。現有診療技術難以對肺小結節（>10mm的結節）做出及時準確診斷，致使過度治療或診斷延后，喪失最佳治療機會。

“大量試驗已證實，低劑量螺旋電子計算機斷層掃描（LDCT）檢查可降低20%肺癌死亡率。但肺結節假陽性率大幅增高，肺結節患者是否需要進一步檢測，是臨床醫生面臨的核心問題。”白春學向21世紀經濟報道記者表示。

在肺癌早期篩查時，影像學檢查經常會發現肺部結節，肺部結節是肺內直徑≤3cm的類圓形或不規則病灶，有良性和惡性之分，惡性結節即為肺癌。

圣美生物研發副總經理唐東江向21世紀經濟報道記者介紹稱，目前肺部結節鑒別手段主要包括PET-CT、經皮穿刺活檢、支氣管鏡活檢等，但也存在各自的短板。

如PET-CT，對≤8mm的肺部結節鑒別診斷無明顯優勢,對于較大結節也有一定的假陰性風險；經皮穿刺活檢屬于侵入式有創檢查，有出血、氣胸、肺坍塌等副作用，對于小結節有假陰性風險；支氣管鏡活檢則是對于結節位置有一定要求，多數肺結節氣管鏡無法直接抵達，也有較高的假陰性風險。

液體活檢AI“+”

安信證券也指出，液體活檢作為一種非侵入性的新型檢測技術，具有取樣方便、可動態監測等優勢。目前，液體活檢主要腫瘤來源的生物標志物分別是循環腫瘤細胞（CTCs）、循環腫瘤DNA（ctDNA）、細胞外囊泡（Evs）和循環RNA等。

但上述生物標志物在不同的癌癥中有著不同的應用。如CTCs主要針對中晚期肺癌患者，通過檢測細胞表面特定抗原的表達腫瘤細胞進行判定，CTCs檢測的主要痛點在于捕獲難度和識別難度較大。

ctDNA檢測可以提供個性化的疾病檢測方案,在癌癥早期檢測的敏感性相對更高。安信證券，基于ctDNA突變（堿基突變）的液體活檢技術存在明顯缺陷。基于深度測序來檢測基因突變的方法一般能夠達到的檢測極限在0.1%-0.5%之間。

而《Nature》相關研究發現，攜帶25px3腫瘤的早期患者ctDNA濃度一般在0.008%左右，與基因突變的檢測能力存在數量級上的差異,這也是基于ctDNA突變的液體活檢技術在早期癌癥篩查中的痛點。

唐東江也向21世紀經濟報道記者指出，在血液中釋放的腫瘤相關DNA的信息數量太少，目前不管是用PCR技術、二代測序技術、數字PCR技術等都很難捕捉到。

不過，在CAC研究方面又有新突破。2020年美國安德森癌癥中心前細胞病理學科室主任Ruth L.Katz教授在美國癌癥協會官方期刊《癌癥細胞病理學》中，進一步揭示了CAC在肺部良、惡性結節患者外周血液中的分布差異，探索了基于4色熒光原位雜交的CAC檢測應用于肺癌早診、肺癌風險分層與診療決策的潛在價值。

據了解，CAC檢測評估具有無創性、可實時動態監測性、可克服腫瘤異質性、可提供全面的檢測信息等，且穩定性極高，檢測結果不受腫瘤大小、病理類型、結節性質等影響。可成為5~10mm肺結節良惡性鑒別的理想早診輔助檢測手段。

此前在一次行業論壇上，中山醫院研究員黃齊洪教授就“液體活檢”在肺癌診斷和治療中的作用及遇到的挑戰做了詳細討論，指出液體活檢是近年來發展最快的無創性檢測技術，并對國際上常用的液體活檢方法及其在實際應用中的缺點做了比較與總結，提倡將液體活檢與其他醫學檢測技術手段相結合，這將更有助于癌癥的早期診斷。

白春學也在通過CT、人工智能介入與液體活檢結合進行相關嘗試。通過CAC結合人工智能，可實現對疾病檢測定位、定性分析及良惡性判斷和術后隨訪等功能，幫助醫生實現快速、精確和智能的閱片工作。由白春學教授牽頭的中國多中心臨床數據顯示：CAC+CT.AI用于肺結節診斷，其準確率可達到85%~90%。

白春學向21世紀經濟報道記者介紹稱，中國肺癌防治聯盟將啟動“智能惠及百萬早期肺癌工程”，更好地發揮AI輔助早期肺癌診治作用，2021年將啟動30家“中國肺癌防治聯盟肺結節AI診治分中心”，3年內增至百家，目標診斷早期肺癌敏感性99%、特異性95%以上。10年內救治百萬早期肺癌患者，使其10年存活率達到90%以上。

另據了解，為了解決液體活檢海量細胞圖像導致的通量瓶頸以及標準化，圣美生物創造性地將高通量自動化圖像掃描及細胞學人工智能分析應用于腫瘤液體活檢領域，開發了“腫瘤液體活檢細胞分析硬件平臺+腫瘤液體活檢細胞人工智能分析系統”，通過“癌癥早診智能整體解決方案”為全球醫生、患者提供腫瘤液體活檢多維度臨床檢測數據和醫學診斷服務。

“作為圣美生物第一個實現商業化突破的液體活檢技術，搭建同時連接醫生端、患者端、檢測端等在內的云平臺，并加持人工智能技術，通過大數據分析，在肺癌高危人群中，特別是低劑量螺旋CT檢查發現結節之后，輔助臨床確診或提供精確的風險分層，建立合理的隨訪周期。”唐東江介紹稱。

其中，圣美生物LiquidBiopsy是目前全球唯一可實現直接對接下游多種分子檢測的循環腫瘤細胞（CTC）富集分離平臺，CAC檢測技術是目前全球唯一通過循環異常細胞（CAC）實現肺結節良惡性鑒別的領先技術。

不過，唐東江仍強調“用人工智能驅動腫瘤液體活檢”，通過生物學、大數據、人工智能等結合，不基于單獨一個指標，才能更準確地進行診斷，其發展還有很長的路要走。