國產阿爾茨海默病新藥上市： 療效待市場檢驗 老年癡呆重在預防

日前，中國海洋大學、中科院上海藥物所與上海綠谷研發的GV-971(甘露特鈉膠囊，商品名“九期一”)獲批有條件上市，用于治療阿爾茨海默病即老年癡呆癥。11月4日，相關概念股迎來狂歡，京新藥業、藍豐生化漲停價開盤。

但與資本市場熱潮相反的是，業內爭議聲四起：一是該藥品試驗的觀察期是否足夠長，是否具有持續療效；二是藥理上，“九期一”并非依托業內認為的阿爾茨海默病的主流病因；最后一點即綠谷公司曾因“抗癌神藥”身披劣跡。

目前，阿爾茨海默病的發病機制依然不清晰，但最具代表性的理論假說是Aβ淀粉樣蛋白假說和Tau蛋白假說。不過針對這兩種假說的臨床研究都以失敗告終。最近又陸續出現了諸如葡萄糖代謝紊亂、慢性炎癥反應和腦腸軸等假說，其中，腦腸軸假說正是此次所依賴的“九期一”理論機制。

“簡單地說，現階段主流認為導致老年癡呆癥的原因是蛋白聚合導致毒性侵蝕中樞神經，而‘九期一’所重點攻克的機理只是可能導致聚合的原因，既不是老年癡呆癥的直接原因，也不是主要原因所以才備受爭議。其次為期36周的3期臨床研究的時間選擇頗為微妙，與以往長達一年以上的觀察周期不同，所以是否具有長期有效性仍存質疑。”華南某醫藥研發人士對21世紀經濟報道記者說道。

新藥有待市場檢驗

事實上，阿爾茨海默病以其龐大的市場需求，一直以來被藥物研發界視作“皇冠上的明珠”。國內外知名藥企紛紛投入重金。2002年以來，制藥企業先后投入2000多億美元用于阿爾茲海默癥新藥研發，然而在200多項臨床研究中，有產品成功上市者寥寥。高投入、高風險、高失敗率成為阿茲海默癥新藥研發的特點。

那么，這次獲批有條件上市國產新藥GV-971，成色幾何？

根據國家藥監局公告，這個藥“用于輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認知功能。該藥是以海洋褐藻提取物為原料，制備獲得的低分子酸性寡糖化合物，是我國自主研發并擁有自主知識產權的創新藥，獲得國家重大新藥創制科技重大專項支持。”

同時，“國家藥監局要求申請人上市后繼續進行藥理機制方面的研究和長期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按時提交有關試驗數據。”

“海藻提取物”和“低分子酸性寡糖化合物”是什么？

“也就是說這個藥的核心成分是從海藻中提取出來的，不是單一組分，是一個天然提取物。一般化學藥物主要起作用的活性成分是非常明確的。”一位業內研發此類藥物的科學家在接受21世紀經濟報道記者采訪時解釋，“‘九期一’是一個混合物，成分比較復雜。所以它在生產時可能會遇到質量控制方面的問題：如何保證每一批次的成分穩定？不同批次之間的一致性是有難度的。”

上述國家藥監局的批件中也提到，要求申請人完善其分析方法，“也反映出這個藥的分析技術可能還不夠成熟，這可能給質量控制帶來困難。”

而業界對于“九期一”的質疑大多正是針對臨床試驗的設計、數據和療效。“關鍵是九期一的臨床數據不充分。”上述研發人員認為。

根據綠谷新聞通稿：共有1199例受試者參加了該藥物的1、2、3期臨床試驗研究。其中3期臨床試驗由上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心和北京協和醫院牽頭組織，在全國34家三級甲等醫院開展，共完成了818例受試者的服藥觀察。整個臨床試驗由新藥研發外包服務機構艾昆緯（原昆泰）負責管理。

“為期36周的3期臨床研究結果表明，九期一可明顯改善輕、中度阿爾茨海默病患者認知功能障礙，與安慰劑組相比，主要療效指標認知功能改善顯著，認知功能量表（ADAS-Cog）評分改善2.54分（p<0.0001）。九期一對患者的認知功能具有起效快、呈持續穩健改善的特點，且安全性好，不良事件發生率與安慰劑組相當。”綠谷公司指出。

不過，上述臨床試驗有幾點飽受爭議：一是臨床試驗設計。“九期一至少跟目前國際上公司做的設計是完全不一樣的。它既是對癥治療也是對因治療。所謂對因治療，目的是真正改變疾病進程，比如延緩疾病發展或者阻止、逆轉，但是目前在阿爾茨海默領域，一般沒人敢提逆轉。”

二是效果。九期一3期臨床做了36周，達到了“改善認知”的效果，但“國外的臨床試驗一般至少在18個月以上”。

三是該藥物的研發機制。根據綠谷公司介紹，“九期一通過重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產物的異常增多，減少外周及中樞炎癥，降低β淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白過度磷酸化，從而改善認知功能障礙”，但對于通過腸道菌群來減少中樞炎癥進而改善認知這種機制，“可能大多數做神經科學研究的人還是心存疑問的。”一位業內研發人員對記者表示。

“發病機制不明確、發病原因復雜、病程長且發病隱秘，都是當前阿爾茨海默癥藥品研發難的主要原因。目前針對發病原理，學界主要存在三種假說：淀粉蛋白級聯假說、APOE4假說和Tau蛋白假說。但假說僅僅是假說，真正病因和發病機制還沒確定，研發藥企也是在摸著石頭過河。綠谷新藥一出引發爭議是必然的，但是是否真的有效不妨以未來全球市場是否能夠獲批來檢驗。”深圳某私募醫藥行業人士對21世紀經濟報道記者分析道。

而根據綠谷制藥董事長呂松濤此前披露，目前綠谷和美國食品與藥品管理局FDA（圍繞GV-971新藥）的首輪溝通也已結束。美國市場能否獲批也需時間檢驗。

特殊的中國市場

在中國阿爾茨海默癥治療領域，主流用藥與海外一直以來存在差異。

根據PDB樣本醫院數據庫數據，具有中國特色的奧拉西坦、胞磷膽堿、腦蛋白水解物以及長春西汀等占據了中國阿爾茨海默癥治療絕大部分市場，而多奈哌齊、卡巴拉汀以及美金剛的銷售額占比估計不到25%。這意味著，中國許多老年癡呆癥患者都還沒有使用在美國已經上市多年、療效相對明確的美金剛、多奈哌齊等藥品。

但值得注意的是，衛健委在今年7月發布的《第一批國家重點監控合理用藥目錄》內列入了奧拉西坦、腦蛋白水解物以及長春西汀等藥物，對其是否合理使用進行重點監控。這也意味著國內老年癡呆癥用藥市場將迎來“洗牌”，以往缺乏臨床數據支撐有效的藥物將被換下。

多奈哌齊、卡巴拉汀和美金剛三個藥物都早已經過了專利期，而在一致性評價和帶量采購的醫藥新政之下，國內多個仿制藥企業早已布局其中。

目前，已經有超過10家國內藥企拿到多奈哌齊批文，華海通過了一致性評價，與原研的衛材暫時屬于同一等級；卡巴拉汀目前僅京新藥業拿到批文，此外就是原研的諾華；美金剛也已經有多家藥企拿到批文，但尚未有企業通過一致性評價。

“未來除了在阿爾茨海默癥創新藥領域的持續投入廝殺以外，仿制藥企業拼成本的價格戰也必將一觸即發。但對于大眾來說必須明確的是現階段的藥品仍是趨于減緩癥狀，人類對中樞神經的探索盡管困難重重但從未止步，保障睡眠、適度用腦、合理運動等預防阿爾茨海默的方法似乎成為人類對抗老年癡呆現階段更為現實的做法。”前述制藥研發人士說道。