天匯科技口服胰島素 有望2年后上市 “中國生產”或成全球首發

“我從1994年開始代理諾和諾德的注射胰島素產品，2005年成立合肥生命科技園投資開發有限公司，專注于胰島素的研發和生產。在2010年，我們投資了合肥天麥生物科技發展有限公司，專門生產注射胰島素全系列產品。在2012年投資了合肥天匯孵化科技有限公司專門研發口服胰島素的給藥技術。多年來，在胰島素項目上投入了近30億元。”近日，天匯科技董事長高小明在接受21世紀經濟報道記者專訪時，話語間流露出深厚的“胰島素情結”。

實際上，高小明“跟蹤”口服胰島素多年，最終敲定與Oramed公司的合作，并與其簽署了“技術許可協議”，將口服胰島素生產技術引進中國。目前，天匯科技合肥生產基地有口服胰島素膠囊的完整的生產技術和生產線。

2019年11月12日Oramed公布IIb研究初步結果是胰島素面世近百年來第一次經口服給藥3個月獲得糖化血紅蛋白下降的研究。在成功完成IIb臨床試驗后，Oramed即將申請、開展上市前的III期臨床試驗，該試驗將分別在美國、歐洲、中國同步開展。高小明透露，在中國生產的口服胰島素有望2年后上市，按照目前進展推算，這或是全球第一個口服胰島素產品。

“胰島素情結”

“胰島素技術、生產壁壘高，丹麥、美國、法國（德國）、以色列等國占據領先地位，多年來市場也一直被諾和諾德、禮來、賽諾菲等壟斷。”高小明向21世紀經濟報道記者介紹說。

在上個世紀60 年代丹麥企業諾和諾德的胰島素產品以進口的形式引入中國，90年代時任深圳醫藥保健品進出有限公司總經理高小明便是當時諾和諾德胰島素產品的代理商，2005-2009年完成了另外一個進口胰島素重和林在中國的注冊工作，取得進口藥品注冊證。

“多年來，我們做了針劑胰島素、全球最細的日本納諾斯34G針頭的中國總代理，還有GLP-1等全系列胰島素產品，2005年開始投入大量資金研發胰島素的包括口腔頰粘膜給藥、鼻噴胰島素等其它給藥途徑，雖然項目最終沒有成功，但是，我們沒有放棄尋找更優的胰島素給藥方式。”高小明介紹說。

2015年，高小明最終選擇了以色列Oramed公司，旗下天匯科技與其達成了合作，以色列也是世界上胰島素領域的四大強國之一。

Oramed公司是以色列一家研制蛋白質口服給藥平臺包括口服胰島素、口服GLP-1的制藥公司，成立于2006年，并于次年在納斯達克上市。

“以色列雖然國家很小，但以色列的科技、醫療等方面很先進，他們有‘想法’、積極‘創新’，以色列Oramed整個公司雖然僅有5人，但這個家族企業研究蛋白質口服給藥技術已經有三十多年的歷史，先后設計、試驗了34個藥物配方，終于研發出一個安全、有效的蛋白質口服給藥平臺。”高小明向21世紀經濟報道記者介紹說。

Oramed醫藥公司有專利、技術，但是在生產、商業化方面非常弱，需要借助外部力量。從2006年10月開始對人進行口服胰島素膠囊的臨床研究，截至2019年11月，Oramed已分別在美國、南非、以色列完成22個臨床研究。

在口服胰島素膠囊的開發過程中，Oramed公司在全球范圍內尋找合適的供應商和生產工廠，鑒于其原輔材料和制劑工藝的特殊性，Oramed公司分別與6個國家、7家公司進行合作，完成口服胰島素膠囊的臨床前和臨床樣品的生產和檢測。

“2019年11月12日Oramed公司公布了IIb臨床研究結果，表明口服胰島素膠囊ORMD-0801具有確切的降低糖化血紅蛋白的療效，同時還顯示了其可靠的安全性。”高小明介紹說。

中國生產或成全球首發

正如中國工程院院士、上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院副院長寧光所言，口服胰島素是大家夢寐以求的。

業界達成共識是，1型糖尿病一經診斷，立即使用胰島素治療；2型糖尿病根據患者病情的發展，首先是生活方式干預，然后是單個口服降糖藥治療。如單個口服降糖藥依然無法良好控制血糖時，則需要采用聯合用藥，包括使用胰島素，在臨床上，大多數糖尿病患者最終均需要使用胰島素。

目前胰島素都是通過針劑注射方式，每天多次針刺注射給患者帶來了極大痛苦和生活不便，造成其血糖沒有達到控制目標，并且引發各種并發癥。天匯科技首席技術官江立新指出，很多科學家都在試圖改變胰島素的給藥方式，由針劑注射改為口服。

“口服胰島素除了帶來良好的患者依從性以外，其腸道吸收途徑更接近人體天然胰島素分泌的生理過程，因此可以減少或避免低血糖的發生、避免體重增加。”江立新指出。

而口服胰島素作為蛋白質口服給藥，需要克服的技術難點除消化系統對蛋白質和多肽的降解作用外，還要解決蛋白質如何通過消化系統到達作用靶點，以及藥物吸收的個體差異性等問題。近百年來，科學家們也在不斷地探索。

今年9月20日，諾和諾德傳來好消息，FDA（美國食品藥品監督管理局）正式批準諾和諾德Rybelsus（口服索馬魯肽，每日1次）的上市申請。

江立新分析說，諾和諾德的口服胰島素I338作用機制是通過改變個別氨基酸并結合了一個短的脂肪酸的胰島素類似物；天匯科技口服胰島素膠囊ORMD-0801是天然胰島素，利用其腸溶包衣和酶抑制劑保護胰島素不被胃酸和腸道中的蛋白酶等降解，口服后不存在低血糖、增加體重等副作用。

“諾和諾德的口服索馬魯肽是GLP-1受體激動劑、在體內促進胰島素生成；理論上講，口服索馬魯肽與口服胰島素膠囊ORMD-0801不存在競爭關系，兩者可以聯合用藥。”江立新指出。

2019年1月，天匯科技的口服胰島素膠囊已獲得了中國國家藥品監督管理局下發的《臨床試驗通知書》，并已在中國開展臨床試驗。

一直以來，全球胰島素市場均由歐美企業主導，中國胰島素市場也以進口藥物為主。高小明希望中國在進口胰島素產品的同時，也有更多高品質的中國國產創新藥品的出現。“希望口服胰島素‘中國制造’，并且以創新技術使更多患者方便胰島素給藥。”

“未來，我們希望口服胰島素可以進入醫保，降低患者負擔，讓更多患者獲益。”高小明向21世紀經濟報道記者介紹稱。

業內人士預計，在中國，未來口服胰島素膠囊ORMD-0801用藥人群或超過百萬以上。口服胰島素可以對針劑胰島素實現部分替代，包括1型糖尿病患者減少胰島素針劑注射次數并使血糖更加穩定，二型糖尿病患者可以部分替代胰島素注射。從藥物經濟學角度而言，若上述人群提早使用胰島素，糖尿病進程得到控制，將為國家和患者家庭大幅減輕經濟負擔。