出海抗癌藥本土獲批上市 百濟神州血液瘤領域再下一城

繼2019年底獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市后，6月3日，國家藥品監督管理局（NMPA）官網公告，通過優先審評審批程序附條件批準百濟神州1類創新藥澤布替尼膠囊（商品名：百悅澤）上市，用于既往至少接受過一種治療的成人套細胞淋巴瘤（MCL）患者和既往至少接受過一種治療的成人慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）患者。

澤布替尼是布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）選擇性抑制劑，也是我國自主研發并擁有自主知識產權的創新藥。國家藥監局要求藥品上市許可持有人在本品上市后繼續按計劃完成確證性臨床研究。

這是百濟神州PD-1藥物替雷利珠單抗獲批之后，第二個商業化的自主研發藥物。

相較于國內已有6個上市PD-1藥物市場，百濟神州在BTK抑制劑市場上的競爭優勢看似要更強一些：目前全球已上市的第一個BTK抑制劑為強生（楊森）和艾伯維聯合開發的伊布替尼（Imbruvica），第二個為阿斯利康的阿卡替尼（acalabrutinib），百濟神州的澤布替尼（zanubrutinib）是全球第三個上市的BTK抑制劑。

百濟神州也對澤布替尼寄予厚望。2019年，百濟神州以逾66億人民幣的研發投入高居國內藥企之首，雖然手握新基三個藥物的銷售，但業內對其自研產品商業化回報更為關注。

2020年一季度，澤布替尼在美國的產品收入為72萬美元。對于未來的市場前景，百濟神州中國區總經理兼公司總裁吳曉濱在隨后的發布會上表示，“澤布替尼所屬的BTK抑制劑是一個從無到有的市場，由于BTK的療效，慢性淋巴細胞白血病因此成為一個慢性病。BTK抑制劑的市場潛質非常大，肯定是我們的主打產品之一。”

強生、阿斯利康也在財報中對自家的BTK頗為看重，一再提及未來的市場增長潛力，百濟神州的全球商業化競爭進程才剛剛開始。

8年：從昌平到美國

淋巴瘤是一組起源于淋巴造血系統的惡性腫瘤的統稱，是我國常見的十大惡性腫瘤之一。根據流行病學統計，在我國每年新發約88200例淋巴瘤患者中，非霍奇金淋巴瘤（NHL）約占所有淋巴瘤的91%，包括66%的B細胞非霍奇金淋巴瘤。其中，套細胞淋巴瘤（MCL）在所有B細胞非霍奇金淋巴瘤中約占5%，而慢性淋巴細胞淋巴瘤（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）約占所有B細胞非霍奇金淋巴瘤的6%。

此次澤布替尼在中國本土獲得兩項適應癥的同時批準，主要是基于兩項關鍵性臨床研究的數據。一項中國的關鍵性2期多中心臨床試驗BGB-3111-206研究的數據顯示，澤布替尼單藥治療R/R MCL的總緩解率ORR達84%，完全緩解率達69%。在另一項針對R/R CLL/SLL的中國關鍵性2期多中心臨床試驗BGB-3111-205研究中，其治療的總緩解率達到62.6%，完全緩解率達3.3%，部分緩解率達59.3%，此外另有22.0%的患者獲得伴有淋巴細胞增多的部分緩解。

澤布替尼誕生于百濟神州位于北京昌平的研發中心。2012年6月，研究團隊正式對BTK開發項目立項，經過一系列篩選與測試，在500多個化合物中選定最終候選分子，為其編號BGB-3111，意為百濟神州成立后做出的第3111個化合物。

從實驗室立項到如今在中美兩地上市，澤布替尼歷時8年研發。百濟神州方面稱澤布替尼目前在全球啟動的臨床試驗累計近25項，臨床試驗覆蓋超過20個國家，500多位國際臨床專家參與或主持了其相關的臨床試驗，其中來自中國的臨床專家超過70位。在全球范圍內，共有超過1700位患者接受了澤布替尼膠囊的治療。

“我們認為澤布替尼是在全球能夠實現同類最佳（best-in-class）的BTK，”百濟神州高級副總裁、全球研究和亞太臨床開發負責人汪來此前表示，其主要跟國際上其他的BTK有兩點區別，“第一療效更好，它對靶點的抑制更加完全和持久，第二安全性更好，靶點更加專一，脫靶效應很少，所導致的毒副作用更小。”

2013年4月，百濟神州遞交了專利申請，這是一項始自中國專利局的全球專利，意味其為中國本土研發抗癌新藥。2014年澤布替尼在澳大利亞正式進入臨床階段，同年8月，完成第一例患者給藥。

汪來解釋，“當時去澳大利亞主要原因一是中國的藥政改革還沒有到加速點，當時要上市一款新藥的時間特別長，而在澳大利亞的用時相對較快，他們做臨床試驗的能力也很強，醫生非常有經驗。”

百濟神州高級副總裁、全球藥政事務負責人閆小軍將這8年分成四個階段。2012-2013年藥物開發、前期的藥理毒理實驗；2014-2015啟動IND和臨床試驗；2016-2017臨床試驗；2018年至今，新藥上市申請（NDA）和上市。“2016年我們和藥品審評中心的溝通交流會上確定了可以用一個單臂的2期臨床支持上市，這使得整體研發和上市加快。”

在一系列臨床試驗中，其在MCL、CLL等多種B細胞淋巴瘤中顯示了良好的療效與安全性。2019年11月，澤布替尼獲得FDA批準，用于治療先前至少接受過一種治療的套細胞淋巴瘤患者，成為我國史上首個在美獲批的本土研發抗癌新藥，實現本土新藥出海“零突破”。

目前，澤布替尼在美國和中國以外國家地區尚未獲批，但已加速全球化上市進程。5月21日，百濟神州宣布與Medison Pharma簽署澤布替尼在以色列的獨家代理分銷協議，Medison將有權在以色列針對澤布替尼開展商業化活動。同時雙方也在以色列遞交了新藥上市申請。百濟神州方面稱今年還將與歐洲藥品管理局（EMA）展開溝通。

對于之后的生產，澤布替尼的主要發明人之一、百濟神州化學研發負責人王志偉介紹，“建廠過程是非常漫長的，2015年我們就已經認為這款藥能夠在全球站穩腳跟，當時就在全球布局商業化生產。”2015年百濟神州首先在美國找到合作者Catalent，同年在蘇州設立公司，為第一個小分子生產基地。投資額數億元，面積13299平方米，員工205人，年產能為1億粒膠囊。其原料藥生產為藥明康德子公司合全藥業，為百濟神州提供了專屬生產線。

全球化加速

2013年，BTK抑制劑伊布替尼在美國獲批上市。根據強生2019年財報，其銷售收入為34.11億美元，同比增長30.4%；其中美國市場營收15.55億美元（+37.7%），全球其他市場營收18.56億美元（+24.9%）。

據阿斯利康2019年財報，另一個在2019年11月獲批上市的BTK抑制劑阿卡替尼（Calquence）年約營收1.6億美元，主要在美國銷售。阿斯利康首席執行官Pascal Soriot也強調Calquence的上市預計將對2020年的總收入增長產生有利影響，“這些新藥是主要治療領域的支柱，也是未來增長的重要平臺。”

最直接的競爭是價格。2017年伊布替尼在中國上市，一盒90粒的伊布替尼售價曾高達48600元，2018年伊布替尼降價為17010元。

百濟神州尚未公布澤布替尼在中國的價格，吳曉濱表示，“我們自主研發的創新藥，能夠讓老百姓得到更高的可及性、可負擔性，相信價格會更有優勢，希望用一個非常親民的價格（上市）。”

對于未來全球化的競爭，吳曉濱表示，“澤布替尼在美國一季度的銷售數字是在計劃以內，套細胞淋巴瘤在美國是非常小的適應癥，其上市最大的意義是我們把隊伍建立起來，逐漸和醫生、相關機構建立聯系，等后續更多的適應癥上來了，以后在美國的銷量相信會相應增長。”

另一項競爭來源于臨床布局和聯用開發。阿斯利康和強生在2019年分別公布了其BTK抑制劑單藥治療與其他藥物聯用的數據。

目前，百濟神州正在全球范圍對澤布替尼開展16項臨床研究。同時正在針對華氏巨球蛋白血癥（WM）、CLL進行2項對比伊布替尼的全球臨床3期頭對頭研究，是我國首個與外資藥企研發產品開展直接頭對頭優效性研究的本土新藥。

對于未來澤布替尼的臨床研究和適應癥選擇，汪來對21世紀經濟報道表示，“伊布替尼上市比我們早了整整6年，伊布替尼開發比澤布替尼早很多，很多地方它是走在前頭的。對B細胞淋巴瘤來說，比較重要的通路一個是BTK，另一個是BCL2。百濟神州現在有很多和BCL2的聯合用藥計劃，包括跟瑞復美聯用，包括探索濾泡性淋巴瘤、彌漫大B細胞淋巴瘤等癌種。聯合用藥對于腫瘤來說是大勢所趨，我們希望未來有更多的協同效應。”