抗疫特效藥缺失 新藥老藥火線“補位” 法匹拉韋即將在浙江、武漢開展“新冠”臨床，百余項藥物臨床試驗“在路上”

依舊沒有特效藥。

這是新冠肺炎疫情發展近兩個半月以來，官方、學界和民間的共識。2月18日，中國工程院院士鐘南山在廣東省人民政府新聞發布會上表示，“面臨突然的新病毒，往往是實踐先于科研，常常用以前機制有相類似作用的老藥，使用在病毒身上。”

在“老藥新用”思路下，全世界的研發人員都在爭分奪秒地“摸著石頭過河”。

在2月15日舉行的國家聯防聯控機制新聞發布會上，科技部生物中心主任張新民介紹，全國的科研團隊利用計算機模擬篩選、體外酶活性測試等多輪篩選，從七萬多個藥品或化合物到五千個候選藥物，到百余個藥物開展活性實驗，最終聚焦在磷酸氯喹、倫地西韋（瑞德西韋）、法匹拉韋等少數藥物。

2月16日，浙江海正藥業宣布法維拉韋（法匹拉韋）獲批上市，用于治療成人新型或再次流行的流感（僅限于其它抗流感病毒藥物治療無效或效果不佳時使用）。同時獲得新型冠狀病毒肺炎的臨床試驗批件。

在瑞德西韋、磷酸氯喹、法匹拉韋陸續開展臨床試驗背后，在中國臨床試驗注冊中心平臺上，注冊為“新型冠狀病毒”的臨床試驗每天都在增加。截至2月18日，臨床試驗數為145個，兩周前的2月4日，這個數字是32個。在clinicaltrials.gov上以2019-nCoV注冊的試驗也有27個。

“法匹拉韋”火線獲批

法匹拉韋是一種RNA依賴的RNA聚合酶（RdRP）抑制劑，為廣譜抗流感病毒藥物。其原研專利屬于一家日本中小型藥企富山化學株式會社，后被富士膠片控股株式會社收購。

2014年，法匹拉韋在日本獲批上市，用于治療新型和復發型流感，成為日本的國家戰略儲備藥物。據一位知情人士介紹，“也就是說，在日本的藥店、醫院，其實也不是可以直接買到或者使用的?！?/p>

2016年，海正藥業與原研廠家日本富山化學工業株式會社簽訂了化合物專利獨家授權協議，隨后與中國人民解放軍軍事醫學研究院毒物藥物研究所簽訂技術合作協議。富山化學也并未打算將其在中國申請上市。富士方面其時稱，由于該藥物在對抗與流感病毒同屬一類的埃博拉等RNA病毒的有效性上抱有很高期待，海正藥業2015年向富士膠片提出了關于其有效成分“法匹拉韋”的專利授權的申請。

呼吸道類的抗病毒藥物一向較為缺乏，法匹拉韋原研藥在日本也并不是一個擁有廣闊市場的藥物。海正在上市公告中也稱，“經查詢 IMS 數據庫，未查詢到該品種在國內外市場的銷量數據?！?/p>

對于引進法匹拉韋價值上的考量，海正藥業總裁李琰對21世紀經濟報道表示，“海正本身在抗病毒線和抗感染上有比較強的管線。法匹拉韋的機理機制和現行抗病毒藥物不太一樣。對于海正現有的抗病毒藥的管線，是一個很好的補充和提升。當時引進的時候，也不知道會有所謂的新冠病毒，純粹是從管線的補充上來考慮?！?/p>

據海正藥業的說法，法匹拉韋片對絲狀病毒科、布尼亞病毒科、沙粒病毒科等烈性RNA病毒科成員在體外及體內均具有良好的抑制效果，目前肆虐的新型冠狀病毒也屬于RNA病毒的一種。

但隨后，由于企業資金與人員方面的問題，此項目一度推進十分緩慢。2019年，海正重新梳理了產品管線，大刀闊斧進行研發改革，砍掉一批重復低效項目，將法匹拉韋片等具有潛在重大意義的項目列為重點項目，加速推進藥學和臨床研究，并于2019年完成了空腹BE試驗，顯示海正法匹拉韋片與原研等效，安全性好。

而此次海正法匹拉韋片的“火速”上市也受益于應對疫情快速發展的需要。

李琰表示，快速獲批的原因主要“一是針對此次獲批的流感適應癥，市面上這類藥物比較少；二是針對新冠病毒的體外活性測試結果相對比較積極。雖然快但整個審批過程非常嚴謹，國家藥監和省藥監非常快速和高效，包括現場核查、抽樣檢驗等?！?/p>

1月30日，由國家感染性疾病臨床醫學研究中心、深圳市第三人民醫院（南方科技大學第二附屬醫院）發起的法匹拉韋片治療新型冠狀病毒肺炎的臨床試驗正式開展。2月14日，深圳市第三人民醫院在其官網發布文章顯示：從試驗組和對照組共入組80例的初步結果顯示：法匹拉韋治療組尚未發現明顯的不良反應，副作用明顯低于克力芝組，患者依從性好；治療后抗病毒療效優于克力芝組。

隨著海正法匹拉韋片的正式獲批上市，海正藥業方面表示將開展用于治療新冠病毒肺炎適應癥的注冊臨床試驗，并已正式獲得國家批準。此項臨床試驗采用雙盲、隨機、對照的研究方法，預期三個月結束?！盎旧衔覀冎饕腜I已經定了，醫院主要是浙一醫院，武漢也有幾個，深圳也有。”海正藥業總裁李琰說。

抗瘧“老藥”再閃光

對于正在武漢開展臨床試驗的瑞德西韋，2月17日，吉利德官方更新了關于瑞德西韋的臨床試驗進度。

目前有兩項用于評估瑞德西韋的隨機、對照試驗，其中一項針對重癥患者，另一項針對中癥患者。這兩項試驗正在湖北省多家醫院展開，患者入組均在進行中。臨床試驗由中日友好醫院負責協調?；颊邔⒔邮転槠?0天的瑞德西韋靜脈注射。兩項研究的主要終點包括接受治療后28天的臨床癥狀改善。我們預計在四月份獲得試驗結果。

目前仍不足以確保藥物能被廣泛使用。通過與安慰劑組的對比，試驗將可以判斷瑞德西韋的安全性和有效性的關鍵問題。

在等待“揭盲”的過程中，由于有美國首例患者的良好反饋在先，瑞德西韋仍然被各方寄予厚望。

另一個在近日被反復提及的藥物是“老藥”磷酸氯喹，實現了從研發、臨床、生產多方面的聯動。

據科技部生物中心主任張新民在2月15日發布會上介紹，磷酸氯喹是一種上市多年的抗瘧藥物，體外實驗顯示對新冠病毒有良好的抑制作用。2月17日，科技部生物中心副主任孫燕榮在國家衛健委發布會上再次介紹了磷酸氯喹的進展。“磷酸氯喹這樣一個名副其實的老藥出現在我們面前，已經在臨床上用了70多年，既往的研究已經非常明確提示它不僅僅具有抗瘧作用還有廣譜的抗病毒作用，另外還有免疫調節作用?！?/p>

但面對新的疾病，不僅要看藥物的體外作用，同時要通過臨床進行有效評價，才能確定是不是可以“新用”?！拔覀兘M織北京、廣東和湖南十余家醫院聯合開展關于磷酸氯喹對于新冠肺炎治療的安全性和有效性評價。在臨床上，我們非常確定地看到了療效，無論從重癥化率、退熱現象還是肺部的影像好轉時間、病毒核酸的轉陰時間和轉陰率，以及縮短病程等一系列指標，進行系統地、綜合研判，用藥組優于對照組。舉一個例子，北京一位病人54歲發病第4天住進醫院，服藥一周后核酸轉陰，所有指標全部向好，達到解除隔離和出院標準?！?/p>

在藥物安全性上，100余例的用藥患者中至今沒有發現和藥物相關的、明顯的嚴重不良反應。2月15日，由科技部、衛生健康委、藥監局等科研攻關組的主要成員單位共同在北京組織召開了一次視頻專家會，基于當前臨床救治的迫切需求，專家一致推薦“應當盡快將磷酸氯喹納入到新一版的診療指南，擴大臨床試用范圍”。

鐘南山院士則稱，“磷酸氯喹是不是特效藥，我認為還算不上，但是一個值得探討的藥物。”

據晶泰科技方面對21世紀經濟報道表示，目前氯喹治療新冠肺炎的機理和分子機制尚不清晰。晶泰科技對氯喹可能的作用機制進行了分子動力學模擬，發現氯喹可以與催化唾液酸合成的GNE蛋白形成穩定的結合構象從而影響病毒受體糖基化，同時還發現另一個氯喹可以穩定結合的潛在靶點PLpro，并將對兩種作用機制下的有效構象進行進一步的親和力研究。

磷酸氯喹因為上市時間已久，無專利限制，在中國有多家藥企具備生產與銷售資質，可快速滿足臨床需求，便于生產和存儲，藥物可及性更高，作為應急藥物具有多重優勢。

（實習生張偲對本文亦有貢獻）