國(guó)產(chǎn)PD-1醫(yī)保新時(shí)代商業(yè)化比拼

2021年3月1日，新版醫(yī)保藥品目錄正式啟用，國(guó)產(chǎn)PD-1產(chǎn)品迎來(lái)醫(yī)保新時(shí)代。

繼信達(dá)生物PD-1藥物信迪利單抗在2019年經(jīng)談判、降價(jià)63.73%進(jìn)入醫(yī)保后，參與2020醫(yī)保談判的國(guó)產(chǎn)四家PD-1產(chǎn)品全部入選。在經(jīng)超級(jí)買單方國(guó)家醫(yī)保局的“大殺價(jià)”后，PD-1在國(guó)內(nèi)的費(fèi)用進(jìn)入患者自付的“萬(wàn)元時(shí)代”。

自PD-1/L1成為本土藥企選定的創(chuàng)新賽道后，從研發(fā)階段的靶點(diǎn)、適應(yīng)癥選擇、臨床試驗(yàn)和審評(píng)審批速度，到商業(yè)化階段的上市、價(jià)格、進(jìn)院、進(jìn)醫(yī)保、銷售團(tuán)隊(duì)搭建等，國(guó)產(chǎn)PD-1的競(jìng)爭(zhēng)全面白熱化。

此次，在統(tǒng)一大降價(jià)以進(jìn)入醫(yī)保換取“基礎(chǔ)銷量”之后，幾大國(guó)產(chǎn)PD-1的競(jìng)爭(zhēng)幾乎又回到了同一起跑線。多家企業(yè)管理層都曾表示過(guò)，未來(lái)PD-1的競(jìng)爭(zhēng)焦點(diǎn)是產(chǎn)能、適應(yīng)癥，也可能是海外市場(chǎng)。

即便競(jìng)爭(zhēng)態(tài)勢(shì)趨嚴(yán)，PD-1/L1可適用的瘤種和聯(lián)用市場(chǎng)看上去仍然大有可為。據(jù)Evaluate Vantage統(tǒng)計(jì)顯示，2021年腫瘤藥物將繼續(xù)成為醫(yī)藥行業(yè)收入增長(zhǎng)的主要驅(qū)動(dòng)力。在10個(gè)銷量最大的新產(chǎn)品中，有6個(gè)是用于治療各種癌癥的藥物，其中3個(gè)是抗PD-1(L1)抗體。

隨著競(jìng)爭(zhēng)新時(shí)代大幕開(kāi)啟，國(guó)產(chǎn)PD-1企業(yè)或通過(guò)合作，或授權(quán)，或自建，都在積極為自家產(chǎn)品選擇更多的商業(yè)化渠道和拓展路徑。

“中外合作”加速

2月28日，阿斯利康與君實(shí)生物聯(lián)合宣布就PD-1藥物特瑞普利單抗達(dá)成商業(yè)化戰(zhàn)略合作，君實(shí)生物將授予阿斯利康特瑞普利單抗在中國(guó)大陸地區(qū)非核心市場(chǎng)的推廣權(quán)，以及后續(xù)獲批上市的尿路上皮癌適應(yīng)癥的全國(guó)獨(dú)家推廣權(quán)，目前尿路上皮癌適應(yīng)癥尚未在中國(guó)獲批。

特瑞普利單抗是本土藥企中第一個(gè)獲批上市的PD-1藥物，目前在黑色素瘤、鼻咽癌領(lǐng)域獲批2項(xiàng)適應(yīng)癥。其獲批的第一個(gè)適應(yīng)癥為既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，2020年12月通過(guò)國(guó)家醫(yī)保談判，被納入新版醫(yī)保目錄。80mg（2ml）規(guī)格價(jià)格為906.08元/支，年治療費(fèi)用7.07萬(wàn)元，降幅超過(guò)70%，醫(yī)保報(bào)銷比例為50%-80%，患者自付約1.41萬(wàn)-3.53萬(wàn)元左右。

根據(jù)君實(shí)2月27日發(fā)布的業(yè)績(jī)快報(bào)，2020年?duì)I收15.94億元，同比增105.77%，主要由特瑞普利單抗銷售收入的增長(zhǎng)，以及新增技術(shù)許可收入所致，基本可看作其PD-1的營(yíng)收。

君實(shí)生物稱此次合作是對(duì)特瑞普利單抗商業(yè)化工作的補(bǔ)充與拓展。由于醫(yī)保有適應(yīng)癥限制，這也是醫(yī)保談判后君實(shí)生物為其PD-1后續(xù)的適應(yīng)癥開(kāi)拓更多商業(yè)化渠道。

阿斯利康自己擁有PD-L1抑制劑Imfinzi度伐利尤單抗，2019年底，國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)Imfinzi上市，用于治療同步放化療后未進(jìn)展的不可切除、III期非小細(xì)胞肺癌。

對(duì)于擁有“I藥”的阿斯利康來(lái)說(shuō)，既可以利用原有渠道，在PD-1/L1市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中擁有了更多話語(yǔ)權(quán)。作為“最本土化”的跨國(guó)藥企，阿斯利康在縣域醫(yī)療市場(chǎng)擁有強(qiáng)勢(shì)的腫瘤產(chǎn)品市場(chǎng)銷售團(tuán)隊(duì)、銷售網(wǎng)絡(luò)和商業(yè)化運(yùn)作經(jīng)驗(yàn)。而降價(jià)后的PD-1，也讓其在縣域市場(chǎng)有了更多推廣的可能性。

阿斯利康方面對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道表示，目前Imfinzi和特瑞普利單抗兩個(gè)產(chǎn)品已獲批適應(yīng)癥沒(méi)有重疊，雙方將會(huì)按照各自的研發(fā)計(jì)劃開(kāi)展相應(yīng)工作。

其他幾家本土PD-1企業(yè)也在拓展對(duì)外合作。1月12日，百濟(jì)神州宣布與諾華達(dá)成合作以開(kāi)發(fā)和商業(yè)化抗PD-1抗體替雷利珠單抗，諾華將在北美、日本、歐盟及其他六個(gè)歐洲國(guó)家共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化替雷利珠單抗，百濟(jì)神州將獲得6.5億美元預(yù)付款并有資格獲得至多15.5億美元的潛在注冊(cè)和銷售里程碑付款，以及產(chǎn)品銷售特許使用費(fèi)。

這也是迄今為止首付金額最高的國(guó)內(nèi)藥物授權(quán)合作項(xiàng)目，總交易金額超過(guò)22億美元，創(chuàng)下目前國(guó)內(nèi)單品種藥物授權(quán)交易金額最高紀(jì)錄。

此外，替雷利珠單抗首年銷售成績(jī)也已出爐：2月26日，百濟(jì)神州公布2020年全年財(cái)務(wù)業(yè)績(jī)。其中，PD-1替雷利珠單抗首年上市銷量達(dá)1.6336億美元，約合人民幣10.55億元。進(jìn)入醫(yī)保后，替雷利珠單抗醫(yī)保報(bào)銷前的新價(jià)格低至2180元/支（100mg），價(jià)格降幅高達(dá)80%，年治療費(fèi)用不到7.5萬(wàn)元。

信達(dá)生物旗下PD-1更是從誕生之初就走的“中外合作”路線：信迪利單抗是信達(dá)生物制藥和禮來(lái)制藥在中國(guó)共同合作的藥物，雙方于2015年3月達(dá)成了一項(xiàng)生物技術(shù)藥物開(kāi)發(fā)合作，亦是迄今為止中國(guó)生物制藥企業(yè)與跨國(guó)藥企之間最大的合作之一。2020年8月，雙方擴(kuò)大合作，信達(dá)授予禮來(lái)信迪利單抗在中國(guó)以外地區(qū)的獨(dú)家許可，將其推向北美、歐洲及其他地區(qū)。據(jù)最新業(yè)績(jī)披露，信迪利單抗2020年?duì)I收超過(guò)22億元。

此外，恒瑞醫(yī)藥手上的卡瑞利珠單抗以85.21%的降幅、2928元/支（200mg）進(jìn)入醫(yī)保，且四個(gè)適應(yīng)癥全進(jìn)，以恒瑞的銷售能力，其PD-1后續(xù)的競(jìng)爭(zhēng)力依舊強(qiáng)大。

競(jìng)爭(zhēng)新戰(zhàn)場(chǎng)

進(jìn)醫(yī)保之后，產(chǎn)能、適應(yīng)癥和海外市場(chǎng)的開(kāi)拓成為各家下一站卡位的關(guān)鍵。

百濟(jì)神州中國(guó)區(qū)總經(jīng)理兼公司總裁吳曉濱此前在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道采訪時(shí)表示，PD-1后續(xù)的競(jìng)爭(zhēng)是適應(yīng)癥也是產(chǎn)能的競(jìng)爭(zhēng)，“PD-1今后幾個(gè)月或者幾年，主要問(wèn)題在于產(chǎn)能。因?yàn)镻D-1是大分子，是抗體，生產(chǎn)其實(shí)挺復(fù)雜?！?/p>

《中國(guó)生物抗體藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展報(bào)告》指出，中國(guó)抗體藥產(chǎn)業(yè)的工藝經(jīng)驗(yàn)不足，反應(yīng)器小，蛋白表達(dá)量偏低；產(chǎn)能上普遍存在哺乳細(xì)胞整體產(chǎn)能偏小，且相對(duì)分散的特點(diǎn)，截至2019年底，中國(guó)與抗體藥相關(guān)的哺乳細(xì)胞總產(chǎn)能約為31萬(wàn)升，中國(guó)主要抗體藥企業(yè)的產(chǎn)能也很難以與跨國(guó)公司抗體藥產(chǎn)能相抗衡。

從產(chǎn)能上看，信達(dá)生物正在運(yùn)營(yíng)五套1000升生物反應(yīng)器，擴(kuò)建后總產(chǎn)能提高至23000升。君實(shí)生物在蘇州吳江和上海臨港建有2個(gè)生產(chǎn)基地，目前總發(fā)酵產(chǎn)能33000升。恒瑞醫(yī)藥已有產(chǎn)能26500升，擴(kuò)建產(chǎn)能為19440升。百濟(jì)神州目前生產(chǎn)能力為24000升，在建產(chǎn)能為40000升。

對(duì)于未來(lái)的市場(chǎng)考量，百濟(jì)神州創(chuàng)始人兼科學(xué)顧問(wèn)委員會(huì)主席王曉東此前也表示，“PD-1是一個(gè)廣譜抗癌藥，很多中國(guó)高發(fā)的癌癥像胃癌、食道癌、鼻咽癌、肝癌，有一部分病人是需要用到PD-1的。中國(guó)每年新增的癌癥病人有400多萬(wàn)，我們認(rèn)為可以從PD-1中獲益的可能有將近200萬(wàn)?！?/p>

為此各家也在發(fā)力不同的適應(yīng)癥，目前獲批最多適應(yīng)癥的是恒瑞PD-1，適應(yīng)癥涵蓋淋巴癌、肝癌、肺癌和食管鱗癌等領(lǐng)域。2月3日，信達(dá)和禮來(lái)宣布了信迪利單抗的第二項(xiàng)適應(yīng)癥獲批：聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療用于非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的一線治療。百濟(jì)替雷利珠單抗有淋巴瘤和尿路上皮癌兩個(gè)適應(yīng)癥進(jìn)入醫(yī)保，2021年1月，替雷利珠單抗聯(lián)合化療用于治療一線晚期鱗癌非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的新適應(yīng)癥也在國(guó)內(nèi)獲批。

到海外市場(chǎng)“掘金”也是PD-1企業(yè)選擇的商業(yè)化路徑之一，在醫(yī)?？刭M(fèi)的強(qiáng)壓下，拿下海外市場(chǎng)的重要性更加凸顯。

百濟(jì)神州今年將在海外市場(chǎng)遞交替雷利珠單抗的首項(xiàng)上市申請(qǐng)，進(jìn)一步開(kāi)啟海外商業(yè)化步伐。除了3個(gè)已上市適應(yīng)癥和2個(gè)已申報(bào)適應(yīng)癥，還在展開(kāi)多個(gè)單藥治療和聯(lián)合用藥試驗(yàn)。

瑞銀證券醫(yī)藥行業(yè)分析師陳晨對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道表示，“我國(guó)的醫(yī)療需求雖然龐大，但是醫(yī)?？刭M(fèi)的門檻始終在，所以國(guó)內(nèi)市場(chǎng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，國(guó)外市場(chǎng)有很大空間等待挖掘。如果能夠吃下海外的市場(chǎng)，對(duì)國(guó)內(nèi)的企業(yè)確實(shí)是非常大的利好。但是我國(guó)的制藥企業(yè)，特別是研發(fā)企業(yè)在海外的銷售能力是非常薄弱的。如果能夠得到海外非常強(qiáng)大的銷售團(tuán)隊(duì)的認(rèn)可，讓國(guó)內(nèi)的藥賣到海外去是非常好的事情，可以為國(guó)內(nèi)的企業(yè)增加很多的利潤(rùn)空間?！?/p>

2021年2月1日，君實(shí)生物宣布與Coherus BioSciences就特瑞普利單抗在美國(guó)和加拿大的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化達(dá)成合作，君實(shí)生物將獲得總額最高達(dá)11.1億美元的首付款、可選項(xiàng)目執(zhí)行費(fèi)和里程碑付款，這也是其拓展全球商業(yè)化網(wǎng)絡(luò)重要的一環(huán)。截至目前，特瑞普利單抗已在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、軟組織肉瘤領(lǐng)域獲得FDA授予1項(xiàng)突破性療法認(rèn)定、1項(xiàng)快速通道認(rèn)定和3項(xiàng)孤兒藥資格認(rèn)定，并計(jì)劃近期在美國(guó)提交上市申請(qǐng)。