“藥王”進醫保、生物類似藥上市：國內類風濕性關節炎市場迎來拐點？

甘俊攝

2018年，抗風濕類藥物是僅次于腫瘤的治療領域，全球銷售額高達581億美元。但與此同時，類風濕性關節炎（RA）的生物制劑市場是一個在全球風光無限、在國內幾乎“默默無聞”的領域。

今年11月28日，國家醫保談判落定官宣，業界熱議蟬聯七年全球“藥王”的修美樂（阿達木單抗）博弈多年終于進入醫保目錄。

修美樂在全球頻頻遭受各家生物類似藥公司發起的專利挑戰，在專利訴訟上打得不可開交，在國內也面臨著新競爭。

除了已有在醫保目錄內的同類競品，在醫保談判前不久的11月初，國家藥品監督管理局批準本土藥企百奧泰公司研制的阿達木單抗注射液（商品名：格樂立）上市注冊申請。該藥是國內獲批的首個阿達木單抗生物類似藥，適應癥為強直性脊柱炎、類風濕關節炎和銀屑病等自身免疫性疾病。

中國的類風濕性關節炎患者約有400-500萬，是不折不扣的“風濕”大國。但由于生物制劑類藥物進入國內市場晚、藥價高、患者就診率低以及缺乏醫生群體的培養，治療情況并不理想。

隨著各類國外新藥的陸續上市、醫保目錄的調整以及國產生物類似藥的沖擊，國內類風濕性關節炎市場迎來新拐點。

“不死的癌癥”

關節炎種類繁多，但大多數關節炎的發病原因至今尚未查明，目前治療多以控制疼痛癥狀為主。根據世界衛生組織《中國老齡化與健康國家評估報告》，關節炎癥性疾病已經成為世界頭號致殘性疾病。全球關節炎患者達3.55億。截至2015年，我國關節炎病人超過1億，60歲及以上老年人關節炎的患病率為25%。女性關節炎患病率（30.0%）高于男性（20.0%），城市居民（26.6%）高于農村居民（23.1%）。

類風濕關節炎是一種以侵蝕性關節炎為主要臨床表現的自身免疫性疾病，因其復雜性和危害性被稱為“不死的癌癥”。主要危及關節膜、軟骨組織和骨骼，導致關節損壞、疼痛和變形；發病高峰年齡多在30-50歲。在中國，類風濕關節炎患者還有發病多、長病程多、中重度病人多等特點。

根據IQVIA數據顯示，由于缺乏醫療資源和疾病認知，超過30%的RA患者癥狀出現超過1年才就診，加大了治療難度。很多患者在就診后，緩解率不到20%，遠低于其他國家和地區。

北京大學人民醫院臨床免疫中心/風濕免疫科主任栗占國表示，“生物制劑的上市為我國類風濕關節炎的治療打開新的局面。然而，我國患者的臨床達標治療率仍然偏低，經一年治療的患者臨床緩解率僅為22%。”

傳統口服抗風濕類藥物（DMARDs）如非甾體抗炎藥、改善病情的抗風濕藥、糖皮質激素療效有限、耐受性差，“治標不治本”。1998年，全球第一個TNF-α抑制劑英夫利西單抗獲批上市，開啟了抗風濕藥物的生物制劑時代。以后陸續獲批的阿達木單抗、依那西普、培塞利珠單抗和戈利木單抗均為TNF-α抑制劑。此外RA生物制劑還包括JAK抑制劑、針對 IL-6的單克隆抗體等。

阿達木單抗注射液是全球首個獲批上市的全人源抗腫瘤壞死因子ɑ（TNF-ɑ）單克隆抗體，可特異性地與可溶性人TNF-ɑ結合并阻斷其與細胞表面TNF受體p55和p75的相互作用，從而有效地阻斷TNF-ɑ的致炎作用。除此之外，阿達木單抗還可能通過結合跨膜TNF-ɑ，產生抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）、補體依賴的細胞毒作用（CDC）、誘導細胞凋亡等效應，清除一部分致病的靶細胞。

目前國內已獲批上市多款RA生物制劑，且適應癥趨向多元。12月14日，比利時生物醫藥公司優時比宣布其下類風關生物制劑培塞利珠單抗（希敏佳）在中國上市，并已于11月5日開出了首張處方，價格為2457元/支。

在已有多款競品上市且進入醫保的情況下，優時比為培塞利珠單抗制定了差異化競爭策略：“培塞利珠單抗注射液是唯一不含Fc片段、聚乙二醇化的TNF-ɑ抑制劑，幾乎無胎盤轉運，是中國獲批的唯一一款在說明書中注明如有臨床需要孕期全程均可使用的治療類風濕關節炎的生物制劑。”隨著這款藥物的上市，優時比也將其在中國的業務領域拓展至免疫系統疾病領域。

據北京協和醫院風濕免疫科主任醫師田新平介紹，“類風濕關節炎的女性患者若未控制好疾病，不僅會減弱排卵功能，延長受孕時間，還會增加發生早產、胎兒低出生體重、先兆子癇等多種不良妊娠結局的風險。在產后復發率極高。控制疾病的同時安心生育，不僅是育齡期女性患者最為重視的未被滿足的需求，也是每一位風濕免疫科醫生面臨的重要難題。”

價格拉鋸戰

根據EvaluatePharma數據，到2024年，抗風濕類藥物為全球第三大藥物治療領域市場，位于腫瘤、抗糖尿病藥物之后。預計市場銷售額將從2018年的580億美元下滑1%至2024年的546億美元，至2024年市場份額占比4.5%。

但即使下滑，艾伯維依舊牢牢把持著抗風濕性藥物的市場。EP預計到2024年，艾伯維在抗風濕性領域的全球銷售額將為174.06億美元，占比份額從33.1%下降至30.7%。緊隨其后的是輝瑞，占比10.6%；安進以7.1%排名第三；強生下滑9.4%，占比跌至6.9%。

預計到2024年，全球銷售排名前五的抗風濕類藥物為Humira修美樂152.33億美元，Enbrel依那西普40.72億美元，Simponi 28.45億美元，Otezla 26.21億美元，Upadacitinib 25.7億美元。

轉向國內市場，修美樂雖然在全球賣得風生水起，但在國內一直“郁郁不得志”，最主要的原因是其高昂的價格，患者年均治療費用高達20萬。艾伯維財報顯示，2018年，修美樂全球銷售額為199.36億美元，增幅7.4%；自2003年開始上市銷售截至2018年底，修美樂的累計銷售收入已經高達1329億美元；但2018年其在中國的總銷售額僅為533萬美元，約占全球市場的0.02％。

不同于美國強大的商業醫保模式，在國內上市的RA生物制劑由于價格過高且難進醫保，患者年費用超過15萬元，使用率大大低于國外成熟市場。由此許多RA藥物陸續采用降價作為醫保談判策略，包括羅氏雅美羅、艾伯維修美樂等。2019年8月，雅美羅被納入醫保。

修美樂也從單支價格7600元以上，到今年掛網主動降價60%至3160元，直至今年國家醫保局公布的談判價格，阿達木單抗以1290元/支中標，適應癥為類風濕關節炎，強直性脊柱炎和銀屑病患者，協議期為2020年1月1日至 2021年12月31日。

英夫利昔單抗也經談判進入國家醫保目錄，價格未公布。

國內企業方面，12月13日，上海陽光醫藥采購網公布2019年新增醫保談判藥品掛網通知，剛剛獲批上市的百奧泰的阿達木單抗生物類似藥位列其中，定價尚未公布。

瑞銀證券中國醫藥行業分析師林娜此前在接受21世紀經濟報道采訪時表示，對于國內一些想要轉型的企業來說，類風關是值得關注的領域，“一部分仿制藥企業在銷售渠道較有優勢，有類似渠道的，可以引進一些新的藥品。在品類上，都盯著腫瘤和從頭開始創新也不太現實，可以關注如類風濕性關節炎這樣的品種，這些藥品需要一些真正會做市場的團隊，前面的外資公司也沒做起來。一是藥太貴、患者支付能力差，二是沒有企業認真培養內分泌科醫生。如果靠著醫保談判、生物類似藥把價格降下來，這是非常大也是長期的市場。”