轟轟烈烈的“找藥”行動(dòng)：吉利德擴(kuò)展瑞德西韋臨床研究項(xiàng)目 國(guó)內(nèi)新冠臨床試驗(yàn)已近250項(xiàng)

“人民的希望”瑞德西韋（remdesivir）又有了新進(jìn)展。

2月26日，吉利德科學(xué)官方宣布啟動(dòng)兩項(xiàng)新的三期臨床研究，以評(píng)估瑞德西韋在治療新型冠狀病毒肺炎成人患者中的安全性和有效性。從今年3月開始，這兩項(xiàng)隨機(jī)、開放、多中心的研究將主要在亞洲以及全球其他確診病例較多的國(guó)家的醫(yī)療中心展開，入組約1000名患者。

與目前正在湖北開展的由研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)不同，這是吉利德自己發(fā)起的研究。由于瑞德西韋尚未在全球任何國(guó)家獲得許可或批準(zhǔn)，個(gè)別同情用藥病例也不足以確定其安全性和有效性，只能通過(guò)未來(lái)的臨床試驗(yàn)來(lái)確定。這項(xiàng)試驗(yàn)也意味著吉利德為瑞德西韋后續(xù)申請(qǐng)上市又邁出了實(shí)質(zhì)性的一步。

由于沒有針對(duì)此次新冠病毒的特效藥，疫情發(fā)生后，一場(chǎng)轟轟烈烈的“找藥”行動(dòng)在國(guó)內(nèi)展開，從研究到臨床，從學(xué)者到企業(yè)，從藥品到血漿，從中藥到食療，提出的治療方案眼花繚亂。

截至2月27日，21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心查到“新型冠狀病毒”的注冊(cè)試驗(yàn)項(xiàng)目多達(dá)248項(xiàng)，已經(jīng)獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的也高達(dá)195個(gè)，干預(yù)性研究也有163個(gè)。

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局副局長(zhǎng)顏江瑛在2月25日上午的國(guó)務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制新聞發(fā)布會(huì)上明確表示，“前期國(guó)家藥品監(jiān)督管理局應(yīng)急審批了瑞德西韋、法匹拉韋等5個(gè)新藥用于新冠肺炎防治的臨床試驗(yàn)”。

一哄而上的臨床試驗(yàn)引發(fā)了各方對(duì)于其設(shè)計(jì)、審批、數(shù)量、質(zhì)量等方面的討論，一位臨床試驗(yàn)研究人員對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道表示，“目前的臨床確實(shí)太多了，很多試驗(yàn)前期是否做了充分的研究，是否匆忙上陣，是否搶占了臨床資源，都是值得關(guān)注的問(wèn)題。”

疫情牽動(dòng)著大眾焦慮的神經(jīng)，在“被迫”了解瑞德西韋、法匹拉韋等一個(gè)個(gè)晦澀拗口名稱背后是對(duì)其療效的殷殷期盼，許多“無(wú)效”研究不應(yīng)在此時(shí)博眼球搶占資源。

與目前正在湖北開展的由研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)不同，這是吉利德自己發(fā)起的研究。甘俊攝

四月出結(jié)果

瑞德西韋是一種在研的核苷酸類似物，具有廣譜抗病毒活性，在體外和體內(nèi)動(dòng)物模型中顯示了對(duì)多種新興病毒病原體的活性，包括埃博拉病毒、馬爾堡病毒、中東呼吸綜合征（MERS）和非典型性肺炎（SARS）病毒。針對(duì)瑞德西韋的研究曾在健康志愿者和埃博拉病毒感染者中展開。

除了相似機(jī)制，美國(guó)首例新型冠狀病毒患者在病情惡化后接受瑞德西韋的注射治療，隔天癥狀出現(xiàn)了大幅改善，成為目前各界寄予厚望的潛在有效藥物。

“我們認(rèn)為瑞德西韋可能有預(yù)期效力?！痹?月24日晚世界衛(wèi)生組織-中國(guó)冠狀病毒病聯(lián)合專家考察組在北京召開的新聞發(fā)布會(huì)上，聯(lián)合考察組組長(zhǎng)Bruce Aylward博士表示。

特殊時(shí)期，各國(guó)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)也都為瑞德西韋“開了綠燈”。中國(guó)的臨床試驗(yàn)火速過(guò)審并開展，吉利德方面稱，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在迅速審評(píng)后批準(zhǔn)吉利德啟動(dòng)此次新的臨床試驗(yàn)。

吉利德的說(shuō)法是：新的臨床研究擴(kuò)展了正在進(jìn)行中的針對(duì)瑞德西韋的研究，這其中包括在中國(guó)湖北省開展的由中日友好醫(yī)院負(fù)責(zé)的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)，以及最近在美國(guó)由國(guó)家過(guò)敏和傳染病研究所（NIAID）主導(dǎo)的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)。吉利德為這些研究捐贈(zèng)了藥品并提供科學(xué)支持，在中國(guó)的臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)四月份獲得結(jié)果。

吉利德發(fā)起的臨床試驗(yàn)將對(duì)瑞德西韋的兩種給藥時(shí)間方案進(jìn)行評(píng)估。一項(xiàng)研究將入組約400名臨床表現(xiàn)嚴(yán)重的新型冠狀病毒肺炎患者，隨機(jī)分配讓他們接受5天或10天的瑞德西韋治療。第二項(xiàng)研究將在約600名具有中度臨床癥狀的患者中展開，隨機(jī)分配讓他們接受5天或10天的瑞德西韋治療或者僅接受標(biāo)準(zhǔn)治療。

吉利德科學(xué)首席醫(yī)療官M(fèi)erdad Parsey表示，“吉利德的首要關(guān)注點(diǎn)是迅速確定瑞德西韋作為新型冠狀病毒肺炎潛在治療方案的安全性和有效性。這些互補(bǔ)的研究有助于幫助我們?cè)诙虝r(shí)間內(nèi)獲得關(guān)于此藥物的更廣泛的全球性數(shù)據(jù)。”

此前在國(guó)內(nèi)開展的瑞德西韋臨床并不是由吉利德發(fā)起，而是由研究者所發(fā)起，本來(lái)并不是吉利德申請(qǐng)藥物上市的數(shù)據(jù)，但在2月25日藥明康德舉辦的“科學(xué)戰(zhàn)疫線上論壇”上，吉利德科學(xué)病毒學(xué)副總裁Tomas Cihlar表示，“這兩項(xiàng)研究均為雙盲，含安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，在設(shè)計(jì)上它們可以成為三期臨床試驗(yàn)。這意味著如果能在其中一項(xiàng)或者兩項(xiàng)研究中看到瑞德西韋的療效，這些數(shù)據(jù)有可能成為支持新藥上市的注冊(cè)性數(shù)據(jù)。我們也將在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候決定是否開展獨(dú)立的藥物安全性檢測(cè)，以及進(jìn)行初步和中期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析。這可以幫助我們盡早了解安慰劑和治療組患者的表現(xiàn)，以便早日確定該藥物的療效和安全性參數(shù)，以及如何在這一疫情中使用它。”

前述研究人員也證實(shí)，“只要臨床試驗(yàn)都是按照GCP（《藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》）來(lái)做的，這些前期的數(shù)據(jù)將來(lái)用來(lái)申請(qǐng)上市是沒什么問(wèn)題的。況且還有藥監(jiān)局頒布的《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則（試行）》，都是可以走得通的路徑?！?/p>

除了中國(guó)的研究者、吉利德，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）也發(fā)起了一項(xiàng)瑞德西韋針對(duì)新冠病毒的臨床試驗(yàn)。2月25日，NIH公告稱，內(nèi)布拉斯加大學(xué)醫(yī)學(xué)中心（UNMC）已開展這項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。此次招募的第一個(gè)受試者是一名美國(guó)人，他在日本橫濱停靠的“鉆石公主號(hào)”郵輪上被隔離后被遣返，自愿參加了這項(xiàng)研究。

Tomas Cihlar表示，“這一臨床試驗(yàn)將擴(kuò)展到全球范圍。我認(rèn)為，這三項(xiàng)研究將覆蓋大量COVID-19患者人群，以獲得關(guān)鍵的安全性和有效性數(shù)據(jù)?！?/p>

熙熙攘攘的臨床研究

除了中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)兩百余項(xiàng)的臨床試驗(yàn)，全球最大的臨床試驗(yàn)登記中心clinicaltrials.gov上以2019-nCoV注冊(cè)的試驗(yàn)也多達(dá)56個(gè)。

這些臨床試驗(yàn)涉及的藥物不僅包括瑞德西韋、法匹拉韋、洛匹那韋/利托那韋等小分子抗病毒藥物，還有阿達(dá)木單抗、雙黃連、連花清瘟、血必凈注射液、喜炎平注射液、糖皮質(zhì)激素以及各類中藥，也有太極拳、大豆水提物等等研究。注冊(cè)地點(diǎn)除了武漢及湖北各地區(qū)，上海、浙江、廣東也都紛紛開展，試驗(yàn)遍布全國(guó)各地。

對(duì)于目前熙熙攘攘的新冠臨床試驗(yàn)，《中華流行病學(xué)雜志》近日刊發(fā)了包括陳峰、姜慶五等一批衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)與流行病學(xué)工作者《關(guān)于科學(xué)、規(guī)范、有序地開展新型冠狀病毒肺炎相關(guān)臨床試驗(yàn)的建議》。

參與討論的專家認(rèn)為，有些研究的樣本量明顯不夠，可能因把握度不足而難以獲得預(yù)期結(jié)論。而如果100多項(xiàng)研究都滿足樣本量要求，顯然不可能有這么多患者。事實(shí)上，研究的數(shù)量還在增加。如果所開展的試驗(yàn)沒有高質(zhì)量的研究設(shè)計(jì)，如樣本量不足，對(duì)照組的選擇不合理，療效指標(biāo)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不客觀，數(shù)據(jù)的完整性、真實(shí)性保障不充分，那將使得受試患者、研究者和管理部門的努力付諸東流。治療無(wú)效不等于沒有副作用，尤其是在這個(gè)時(shí)候，不允許將無(wú)效藥物的風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)嫁給患者。

參與討論的專家由此呼吁研究者需要自律，臨床試驗(yàn)必須經(jīng)過(guò)研發(fā)單位正常的倫理審查，并盡量采用客觀指標(biāo)，遵循臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則，避免倉(cāng)促分析導(dǎo)致錯(cuò)誤結(jié)論。沒有結(jié)束時(shí)，課題組不應(yīng)該發(fā)布未經(jīng)審核的研究結(jié)果，一是避免對(duì)研究結(jié)果的解釋引入偏倚，二是避免媒體過(guò)度炒作影響公眾對(duì)研究的期待。

學(xué)界之外，政府部門也出面規(guī)范。2月25日，國(guó)務(wù)院應(yīng)對(duì)新冠肺炎疫情聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制科研攻關(guān)組印發(fā)《關(guān)于規(guī)范醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展新型冠狀病毒肺炎藥物治療臨床研究的通知》。對(duì)于“老藥新用”開展抗新冠肺炎治療臨床研究，在支持開展符合條件的臨床研究同時(shí)，“應(yīng)當(dāng)堅(jiān)持治療優(yōu)先、疫情防控優(yōu)先，堅(jiān)決防止因研究影響患者治療、影響整體疫情防控工作開展?！?/p>

WHO的專家Bruce Aylward也提及在武漢考察時(shí)，正在武漢負(fù)責(zé)瑞德西韋臨床試驗(yàn)的曹彬教授指出，目前最大的挑戰(zhàn)是招募病人，一是因?yàn)椴∪藬?shù)目在下降，二是“同時(shí)還在開展其他實(shí)驗(yàn)研究，而這些并未見得有多么大的希望。所以我們需要開始優(yōu)先那些可能幫助我們更快挽救生命的研究項(xiàng)目?！?/p>

Aaron Diamond艾滋病研究中心主任、哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授何大一在上述“科學(xué)戰(zhàn)疫線上論壇”上表示，關(guān)于“老藥新用”，“大多數(shù)上市藥物不太可能對(duì)新冠病毒產(chǎn)生療效。聚合酶抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑等藥物，有一些已經(jīng)在幾年前進(jìn)行過(guò)治療SARS的臨床試驗(yàn)。由于臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)不完善，大多數(shù)沒有獲得定論也沒有持續(xù)下去。現(xiàn)在我們又面對(duì)同樣的挑戰(zhàn)。我擔(dān)心很多正在開展的臨床試驗(yàn)由于設(shè)計(jì)上的缺陷，可能最終無(wú)法提供明確信息?！?/p>