撥云見日：國產(chǎn)生物類似藥上市潮初現(xiàn)

7月7日，復(fù)宏漢霖遞交的曲妥珠單抗生物類似藥的上市審評已經(jīng)離開國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）審評隊列，預(yù)計近期將獲批上市，成為首個國產(chǎn)曲妥珠單抗生物類似藥。

此前一周，6月30日復(fù)宏漢霖公告稱HLX02（注射用曲妥珠單抗）首個歐盟訂單產(chǎn)品在其徐匯生產(chǎn)基地順利完成出庫前最后檢測及裝箱工作，正式踏上赴歐征程。

從2019年初第一個生物類似藥利妥昔單抗上市開始，國內(nèi)目前已有多個生物類似藥上市，包括百奧泰的阿達(dá)木單抗（格樂立）、海正生物的阿達(dá)木單抗（安健寧）、齊魯制藥的貝伐珠單抗（安可達(dá)），以及6月19日獲批上市的信達(dá)生物的貝伐珠單抗（達(dá)攸同）等。

自2018年6月至今，先后有16個國產(chǎn)生物類似藥遞交上市申請；首個國產(chǎn)生物類似藥之后，有5個以原研為參照藥、按照生物類似藥途徑研發(fā)和申報生產(chǎn)的產(chǎn)品。激烈的競爭不可避免，在研發(fā)創(chuàng)新、品種選擇、卡位上市和后續(xù)商業(yè)化銷售、渠道、產(chǎn)能、價格等方面，國內(nèi)企業(yè)面臨的挑戰(zhàn)和機(jī)會一樣多。

繼美國和歐洲之后，在類似PD-1/L1藥物的布局方面，中國市場也成為目前生物類似藥研發(fā)管線最多的國家。預(yù)計未來十年，在全球大藥廠的生物制劑產(chǎn)品不斷面臨專利到期的情況下，生物類似藥將會有更大的市場機(jī)會。

跬步千里

生物類似藥是指在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲準(zhǔn)上市的參照藥（原研生物藥）具有相似性的治療性生物制品。在做到與原研生物藥一樣安全、有效的情況下，生物類似藥的一大優(yōu)勢是價格。

不同于小分子化學(xué)藥的仿制，生物類似藥的開發(fā)要復(fù)雜得多。由于制造工藝和分子本身的特點，生物大分子藥很難做到和原研藥結(jié)構(gòu)和功能完全相同，只能做到相似，因此被稱為生物類似藥。歐盟、美國、中國和WHO分別給出了生物類似藥的定義，盡管描述不完全相同，但都不約而同地強(qiáng)調(diào)了生物類似藥的三個重要方面：質(zhì)量、安全性和有效性。

根據(jù)2015年原國家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）發(fā)布的指導(dǎo)原則，“隨著原研生物藥專利到期及生物技術(shù)的不斷發(fā)展，以原研生物藥質(zhì)量、安全性和有效性為基礎(chǔ)的生物類似藥的研發(fā)，有助于提高生物藥的可及性和降低價格，滿足群眾用藥需求。”

其中，生物類似藥研發(fā)的總體思路是以比對試驗證明其與參照藥的相似性為基礎(chǔ)，支持其安全、有效和質(zhì)量可控。應(yīng)采用逐步遞進(jìn)的順序，分階段開展藥學(xué)、非臨床、臨床比對試驗。

隨著國內(nèi)生物類似藥研發(fā)的不斷深入，2019年7月，國內(nèi)已有生物類似藥獲批上市且已有多個治療用生物制品按生物類似藥申報。

根據(jù)復(fù)星國際全球合伙人，復(fù)宏漢霖聯(lián)合創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官劉世高此前在利妥昔單抗上市會上給出的數(shù)據(jù)，原研生物藥要經(jīng)過發(fā)現(xiàn)/篩選、分析科學(xué)、動物實驗以及1、2、3、4期臨床試驗，大約花費(fèi)8~10年時間以及8億美元。生物類似藥則要經(jīng)過分析科學(xué)（頭對頭），動物實驗（頭對頭），生物等效（頭對頭），臨床PK/PD（頭對頭），臨床療效、安全性（頭對頭）和4期臨床試驗等步驟，花費(fèi)大約7~8年、1~3億美元。

跬步千里，國產(chǎn)生物類似藥用十年逐步邁入收獲期。但在追趕國際速度方面，生物類似藥的速度遠(yuǎn)非當(dāng)年小分子藥物可比。劉世高說，“漢利康(通用名:利妥昔單抗注射液)是全球第三個獲得批準(zhǔn)的生物類似藥利妥昔單抗。”2017年2月，韓國Celltrion的 Truxima最先被歐盟獲批上市；2017年6月，山德士的Rixathon也在歐盟獲批，2018年11月，Truxima也被FDA批準(zhǔn)上市。

中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會會長宋瑞霖表示，“在小分子藥領(lǐng)域我們與歐美大概有近二十年的差距，但對生物類似藥的開發(fā)現(xiàn)在只有三到四年的差距。”

開疆拓土

國際醫(yī)藥咨詢機(jī)構(gòu)IQVIA預(yù)計，隨著生物藥專利的到期和大量生物類似藥的上市，全球生物類似藥將在2020年達(dá)到約300億美元的市場規(guī)模。中國的生物藥及生物類似藥市場份額約占全球的1%，在研藥物項目數(shù)量位居全球第一，且多集中在腫瘤和免疫疾病領(lǐng)域，預(yù)計到2030年，中國抗體類生物類似藥銷售額將達(dá)到42億美元，占到該類藥物總銷售額的35%。

國內(nèi)藥企的生物類似藥研發(fā)布局集中在阿達(dá)木單抗、貝伐珠單抗、利妥昔單抗、曲妥珠單抗等“知名大品種”上。6月，正大天晴提交的阿達(dá)木單抗上市申請獲CDE受理，成為國內(nèi)第6家提交修美樂生物類似藥上市的企業(yè)。其他包括復(fù)宏漢霖、信達(dá)生物、康寧杰瑞、神州細(xì)胞、海正藥業(yè)、齊魯制藥、麗珠藥業(yè)、三生國健、雙鷺?biāo)帢I(yè)、華蘭基因等一大批企業(yè)紛紛入場。

2019年全球阿達(dá)木單抗、貝伐珠單抗、利妥昔單抗、曲妥珠單抗4款暢銷藥物銷售總額達(dá)387.6億美元，較同期下降4.3%。這四款藥物在國內(nèi)銷售總額也將近50億元，同比增長近40%。

生物類似藥的優(yōu)勢是價格，與原研和同類產(chǎn)品面臨的直接競爭也是價格。

從歐美市場的經(jīng)驗來看，首個生物類似藥的先發(fā)優(yōu)勢明顯。據(jù)IMS數(shù)據(jù)，歐洲市場上首個上市的生物類似藥對該類藥物的市場替代很快，穩(wěn)定之后占所有生物類似藥市場的份額也比較高（平均占到70%）。競爭較小，與原研藥相比價格降幅明顯，是幫助首個上市的生物類似藥快速搶占市場的主要原因。

漢利康在上市之后進(jìn)一步調(diào)低了價格。上市時價格為1648元/10ml:0.1g，相較于同品規(guī)的羅氏原研藥，這個價格低了約30%；后進(jìn)一步降價至1398元/支（100mg／10ml），其時復(fù)宏漢霖控股公司復(fù)星方面稱，此次降價，對每位患者而言，一個療程注射可節(jié)省超過5000元治療費(fèi)用。

2020年3月23日，復(fù)宏漢霖發(fā)布2019年報，第一個國產(chǎn)生物類似藥曬出了首年成績單。2019年，復(fù)宏漢霖營收約9090萬元，主要貢獻(xiàn)來源于利妥昔單抗的商業(yè)化上市。利妥昔單抗在國內(nèi)的銷售由復(fù)星醫(yī)藥負(fù)責(zé)，與其平分銷售凈利潤，開賣7個月總銷售額約人民幣1.9億元，復(fù)宏漢霖的銷售分成收入為7900萬元。

“漢利康的上市開啟了中國新的抗體藥時代。市場反饋來看，產(chǎn)品目前是供不應(yīng)求的狀態(tài)，受限于產(chǎn)能，目前企業(yè)已經(jīng)在全力擴(kuò)產(chǎn)。”一位業(yè)內(nèi)人士對21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道表示，“該產(chǎn)品目前正在申請增加新的適應(yīng)癥，同時在美國歐盟等進(jìn)行上市申請，會成為中國生產(chǎn)全球銷售的第一個生物類似藥，市場未來潛力值得看好。”

與此同時，原研藥企業(yè)采用了更為直接的競爭方式。從2017年開始，多個熱門單抗藥物通過大幅降價進(jìn)入醫(yī)保目錄。如利妥昔單抗的原研藥為羅氏美羅華，是羅氏基因泰克原研、FDA批準(zhǔn)的第一個用于治療癌癥的單克隆抗體。目前，利妥昔單抗在歐洲和美國都已經(jīng)有生物類似藥上市。2000年4月21日，羅氏利妥昔單抗獲CFDA批準(zhǔn)上市，在2017年通過談判進(jìn)入醫(yī)保目錄，價格降幅58.45%，此后市場放量明顯。500mg/50ml/瓶的規(guī)格從16041元降到8298元，100mg/10ml/瓶小規(guī)格也降到2418元。

2019年11月國家醫(yī)保準(zhǔn)入談判落定，蟬聯(lián)七年全球“藥王”的修美樂（阿達(dá)木單抗）“掙扎”多年后也進(jìn)入醫(yī)保。修美樂從單支價格7600元以上，到掛網(wǎng)主動降價60%至3160元，直至以1290元/支中標(biāo)國家醫(yī)保目錄。

在此情勢下，布局生物類似藥的企業(yè)不得不調(diào)整策略，以更低的價格面對原研的競爭。

“行業(yè)整體還是有很大的向上空間，國產(chǎn)類似藥有一個對原研的替代過程，還是有一部分市場空間可以搶。”東方高圣深圳公司總經(jīng)理瞿镕此前對21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道表示，“但在原研藥降價高達(dá)60%-70%這樣的情況下，類似藥企業(yè)的價值空間和收益可能沒有以前預(yù)期那么高，也跟立項時期的財務(wù)模型不符合了。”

復(fù)宏漢霖總裁張文杰表示，“生物類似藥市場不會變成紅海，生物類似藥的難度很高，并不是每家公司都能做的。即使通過了三期臨床，投資生產(chǎn)設(shè)施、生產(chǎn)質(zhì)量管控、生產(chǎn)成本的競爭力，都不是那么容易的事情。”

除了國內(nèi)市場，未來中國生物類似藥企業(yè)可能還要征戰(zhàn)海外。